摘要：12。C5补体抑制剂一定程度改善了患者的生存期，但在长期治疗中，约11%~27%的患者在接受标准剂量的C5补体抑制剂治疗后出现了突破性溶血（BTH），表现为血管内溶血（IVH）和典型PNH症状再次出现，患者无法摆脱输血，这为临床治疗带来了严峻挑战
PNH治疗中的BTH现象带来严峻挑战
BTH主要表现为IVH和经典PNH症状（如血红蛋白尿、乳酸脱氢酶[LDH]水平显著升高和血红蛋白水平急剧下降）的再次出现，是补体抑制剂效果不佳或失去疗效的表现。尽管C5补体抑制剂一定程度上改善了溶血及相关临床症状，但IVH仍可能以BTH的形式发生PNH治疗中的BTH给临床带来严峻挑战。研究结果显示，约11~27%的患者在标准剂量的C5补体抑制剂治疗下出现BTH事件3，且部分患者的BTH事件可能会复发，301研究56显示，10%的患者在治疗期间发生了BTH事件，这些患者的LDH水平升高至正常范围上限的3倍以上，其中3例患者停止该药治疗。另一项研究7报告在接受C3补体抑制剂治疗的PNH患者中出现了非常严重的BTH事件，患者的LDH水平高达正常范围上限的10-15倍，且出现了危及生命的情况。PNH治疗中BTH的发生机制
BTH按照发生机制不同，可分为药效学和药动学BTH两种类型。药动学BTH通常是由于补体抑制剂的血药浓度低于有效浓度；药效学BTH通常是由于感染或炎症引发强烈的补体激活并突破补体抑制剂2药动学BTH与药物自身的药代动力学特性密切相关
药动学BTH与药物浓度不足密切相关。C5补体抑制剂由于其药代动力学特性，在前次给药后7~10天，由于血浆药物浓度持续降低，可能出现血药浓度不足的情况，导致发生药动学BTH。由于C5补体抑制剂的血浆浓度不足，游离的C5被C5转化酶再次裂解，最终激活补体的末端通路，持续生成膜攻击复合物（MAC），从而引发药动学BTH药效学BTH与补体旁路途径迅速强烈激活密切相关
当机体发生感染或炎症等情况时，补体系统可在旁路途径扩增环作用下被迅速、强烈地激活，从而突破C5补体抑制剂的阻断作用，引发药效学BTH。药效动力学导致的BTH可发生在任何时间，其机制包括：
1） C3b介导高亲和力C5转化酶形成：在大量补体激活过程中，由于旁路途径扩增环放大效应，C3转化酶产生大量的C3b，进而形成“富含C3b”的C5转化酶，其对C5具有更高的亲和力。这些高亲和力的C5转化酶可能与C5补体抑制剂竞争游离C5，从而继续裂解C5，最终导致MAC的形成，从而引发红细胞继续被裂解，引发BTH4,8。
2）C3b诱导C5构象变化：在大量补体激活过程中，由于旁路途径扩增环放大效应，C3转化酶产生大量的C3b，高浓度的C3b可能诱导C5发生构象变化，使其在不被裂解的情况下被激活，从而持续产生MAC，引发BTH4,8。
补体旁路途径激活是发生药效学BTH的关键机制
积极监测并应对PNH治疗中可能出现的BTH
考虑到BTH的危害性，临床需要积极监测和应对PNH治疗中可能出现的BTH。《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》2中明确指出，对有良好治疗反应（LDH＜1.5倍正常上限[ULN]、补体活性被完全抑制）的患者，若观察到间断的突破性IVH（血红蛋白下降、LDH升高、PNH症状再次发作），需考虑是否存在激活或放大补体活性的因素（如感染、药物等）。对于已明确发生BTH的患者，应通过控制诱发因素、继续补体抑制剂但增加剂量来改善病情，同时密切监测患者的状况。伊普可泮阻断扩增环放大效应，为临床应对BTH提供有效手段
伊普可泮选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环放大效应，在临床研究中表现出较低的BTH发生率9,10。在24周核心治疗期间，伊普可泮治疗组无患者发生BTH事件。在随后的48周扩展期内，伊普可泮治疗组仅有2例患者发生BTH事件，校正的年度临床BTH率仅为0.05。这两例患者均存在潜在的补体扩增条件，且在未停用伊普可泮的情况下BTH得以消退（1例发生在APPOINT-PNH研究期间，1例发生在研究结束后）。正因如此，伊普可泮成为临床应对PNH治疗中BTH的有效手段。《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》2指出，对于发生BTH且目前正使用C5补体抑制剂的患者，可以转化为近端补体抑制剂（如伊普可泮）；或在提高C5补体抑制剂剂量仍无效时，转为近端补体抑制剂（如伊普可泮）。值得注意的是，在发生BTH的情况下，不建议终止补体抑制剂治疗，因为停药可能导致一系列溶血相关的并发症。总结
PNH治疗中的BTH现象通常代表不同程度的疾病失控。BTH严重影响患者的临床治疗结局及健康相关生活质量（HRQoL），同时还增加医疗资源消耗，亟需临床重视。补体旁路途径通过扩增环放大效应，迅速强烈地激活补体系统，是发生药效学BTH的关键机制。伊普可泮选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环放大效应，显示出较低的BTH发生率。目前，近端补体抑制剂，如伊普可泮，已被《PNH克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》2推荐作为应对BTH的有效手段，有望进一步优化PNH治疗策略，提高患者的长期预后和生活质量。专家简介
任金海 教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师
河北医科大学第二医院血液科主任
河北医科大学内科学系血液学组组长
河北省医学会血液学分会主委
河北省免疫学会血液免疫专业委员会前任主委
河北省医师协会血液医师分会主委
河北省免疫学会常务理事
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员
中国MDS/MPN工作组专家委员会委员
中国老年医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会第七、八届青年委员
日本长野赤十字病院访问学者
擅长各类贫血，骨髓增生异常综合征，白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤等的临床诊治。
参考文献：
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10.https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1062.
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来源：灵科超声波
