述评｜汤朝晖：重视早发性肝内胆管癌的研究

摘要：肝内胆管癌（ICC）是一种起源于肝内二级胆管及其分支上皮的高度恶性原发性肿瘤，具有发病隐匿、发展快、转移早、预后差等特点，占原发性肝脏恶性肿瘤的10%～15%。过去20多年ICC在全球范围内的发病率和病死率均呈明显上升趋势，总体上亚洲国家比西方国家更常见，我国

肝内胆管癌（ICC）是一种起源于肝内二级胆管及其分支上皮的高度恶性原发性肿瘤，具有发病隐匿、发展快、转移早、预后差等特点，占原发性肝脏恶性肿瘤的10%～15%。过去20多年ICC在全球范围内的发病率和病死率均呈明显上升趋势，总体上亚洲国家比西方国家更常见，我国ICC的发病率平均每年增高11%。ICC通常好发于60～80岁的老年人群，但近年来随着环境、生活方式、微生物和肿瘤谱等因素的改变，ICC的发病年龄出现年轻化的趋势，年轻ICC患者的比例逐年增高，且快速增长。国际上将确诊时年龄≤50岁的ICC称为早发性ICC（EOICC），相应地将确诊时年龄>50岁的ICC称为晚发性ICC（ LOICC）。

早在20世纪90年代，早发性恶性肿瘤（EOC）的研究就已经广受关注，但当时多限于结直肠癌、乳腺癌等具有特定遗传背景的肿瘤类型。近些年来，随着肿瘤疾病谱的快速变化，各类恶性肿瘤的早发性确诊病例呈现快速增加的趋势，有学者将这种现象称为“早发性癌症大流行”。美国国家癌症研究所也将EOC的研究列为鼓励优先研究的“Provocative Questions”之一。EOC具有与传统恶性肿瘤截然不同的临床和生物学特征，甚至有观点认为二者是“同一器官的异质疾病”。目前结直肠癌、胃癌、乳腺癌等领域的EOC研究较为深入，近些年取得了很大的进展。早发性结直肠癌是目前研究最广泛的EOC，其已被证明在风险因素、表观遗传特征、生物学行为、组织学分期以及远期生存预后等方面与晚发性结直肠癌存在显著区别。其他胃肠道肿瘤的早发性病例也在很多方面表现出与晚发病例大相径庭的特征，例如早发性胃癌好发于青年女性、早发性胰腺癌KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变比例低等。从目前的研究资料来看，相比于经典的晚发性肿瘤，EOC通常具有显著不同的风险因素谱、更强的生物学侵袭性、更晚的临床分期等共有特征，但颇为矛盾的是，在大部分EOC相关的真实世界研究或者回顾性研究中，EOC患者的远期生存与晚发性肿瘤患者大体相当甚至更优，这提示对EOC的研究仍然需要进一步加深。

与上述癌种的情况类似，EOICC也具有显著的特征，特别是在风险因素、临床表现、病理学特征、远期预后以及分子特征等方面。然而，与早发性结直肠癌等广受关注的EOC相比，EOICC的研究目前整体相对滞后，缺乏全面的流行病学统计数据、大样本的临床研究资料以及完整的生物学检测结果。目前仅有少数文献关注到胆道肿瘤（BTC）或者ICC中的早发性病例，并且大多是基于公共数据库或回顾性研究，质量不高且常有矛盾之处。而在这部分有限的研究资料里，大多数EOICC又常常被包含在BTC或胆管癌中，缺乏精确的ICC亚组数据。因此，目前对EOICC这种发病率快速增长的特殊类型ICC仍知之甚少，临床上也难以制订有针对性的EOICC预防及诊治策略，仍然遵循传统的ICC治疗模式，这极大地限制了EOICC患者临床治疗获益的进一步提高。

考虑到EOICC与LOICC之间具有显著的临床和分子学特征差异，必须重视EOICC的基础及临床研究，全面揭示EOICC的显著特征，深入阐明EOICC的发病机制，进而实现风险人群的早期预防、合理干预，提高EOICC的临床诊治水平以及建立合理规范的诊疗准则。

1 先天解剖学因素

由于关注的学者较少、研究较为滞后，目前关于EOICC的代表性流行病学数据依然缺乏，仅有少部分针对BTC的研究数据可供参考。根据一项基于2019年全球疾病负担研究数据库的研究显示，目前早发性BTC在全世界范围内所有BTC中的占比约为7%，但该研究未能进一步对不同类型的BTC进行亚组分析。一项根据瑞典肿瘤登记机构官方数据的流行病学调查报告了过去30年瑞典人群的BTC发病情况，其中早发性BTC所占的比例为9.8%，并且EOICC的发病率平均每年增长3%，仅次于早发性肝门部胆管癌（3.9%）。在美国，EOICC的年均增长速度为8.12%。法国的一项多中心、巢式队列研究入组了1 256例BTC患者，其所报告的早发性BTC比例较瑞典更高，达到了15%。值得注意的是，根据日本癌症登记机构的数据，作为BTC高发国家的日本，其在1975—2013年的早发性BTC比例仅为3.3%，显著低于前述全球及主要西方国家的平均水平。

笔者团队联合国内12家大型三甲医院发起了一项构建ICC多中心专病库的大型研究，纳入了2010—2021年各中心收入的1 400余例ICC患者资料。该专病库数据显示，国内EOICC患者的占比明显高于上述国家，接近22%（未发表数据）。尽管可能存在选择偏倚、统计误差等情况，但这一数据仍然值得被高度重视。

EOICC的流行病学地区分布具有显著特征，但遗憾的是由于缺乏更科学、更全面的流行病学资料，目前尚无法准确描述其具体特征，亦无法直接比较不同地区之间早发性BTC/EOICC的发病率是否有差异。期待后续大规模、有针对性的流行病学调查，以进一步明确EOICC的流行病学特征，尤其是目前国内仍缺乏这方面的研究资料。

2 先天解剖学因素

日本肝胆胰外科学会报道了迄今为止唯一一项较为全面的EOICC风险因素的调查研究，该研究纳入了来自102个医疗机构的774例早发性BTC患者（其中EOICC患者163例）。研究结果表明，不同亚型的早发性BTC呈现出不同的高危风险因素谱。其中，HBV感染（10.8%）是EOICC最常见的风险因素，并且仅在EOICC中出现该显著特征。这与一项仅针对ICC的全球多中心回顾性研究的结果一致，该研究中EOICC的HBV感染率为31%，是传统LOICC的2.5倍，但该研究的入组患者为术前评估可接受根治切除术的早期ICC患者，因此数据存在一定的选择偏倚。相比之下，胰胆管连接不良是早发性远端胆管癌（18.5%）和早发性胆囊癌（19.3%）患者最常见的风险因素。EOICC的其他常见危险因素还包括吸烟（10.5%）、胆囊结石（6.2%）、既往患癌史（5.6%）等，而包括原发性硬化性胆管炎（1.3%）、肝内胆管结石（2.5%）、胆总管囊肿（2.5%）、寄生虫感染（0%）等在内的LOICC风险因素的比例均不高。尤其值得注意的是，除上述风险因素外，大部分EOICC患者未报告任何特殊高危因素或病史（59.6%）。

从现有的研究资料来看，EOICC的风险因素谱与LOICC显著不同，但EOICC的具体高危因素仍需进一步鉴定。LOICC的主要经典高危因素在EOICC中较为少见，HBV感染可能是EOICC发病相关的主要因素之一，但目前证据仍不够充分。鉴于EOICC的发病率随着近二三十年间环境、生活方式、饮食、情绪、微生物等多种因素的巨大变化而显著增加，因此上述特征可能在一定程度上提示EOICC的发病与环境、生活方式等尚未被鉴定出来的潜在因素密切相关，或者与个体遗传背景亦有一定关联。国外一项针对早发性胃肠道肿瘤的环境与生活方式相关的研究目前正在开展中，有望提高对早发性肿瘤潜在风险因素的深入认识。因此，后续研究需要重点围绕上述相关因素开展，进一步探究EOICC特有的发病风险因素，为之后的病因学研究及临床防治提供坚实的基础。

3 先天解剖学因素

目前EOICC的研究资料较少，整体而言存在分组不够精准、样本量不够大、证据级别不够高等问题。但鉴于暂无更好的研究资料可供参考，且现有报道的主要研究结论有一定的相似性，因此本文主要整理现有的部分研究数据进行分析。此外，考虑到国内目前尚缺乏EOICC患者临床资料的报道，因此笔者也结合了部分待发表的国内多中心EOICC病例数据进行了讨论和分析。

EOICC的中位发病年龄集中在40～45岁，与LOICC 65～75岁的好发年龄形成鲜明对比。两者在性别、人种、婚育等方面无显著差异。与LOICC类似，EOICC患者在确诊时出现黄疸的比例不高，CA19-9通常轻度偏高。相比于LOICC，EOICC群体的吸烟比例更低、合并症更少。EOICC患者确诊时的体力状况（ECOG评分）与LOICC类似，但其手术危险性（ASA分级）更低。除上述内容外，不同研究之间在某些方面的结论常有矛盾之处。例如，Tsilimigras等研究认为EOICC与LOICC人群在肥胖方面无显著差异，但Lebeaud等研究则表明EOICC的BMI水平显著低于LOICC人群，这可能与其研究关注点不同有关。此外，上述两项研究在EOICC中肝硬化人群的比例方面也有相反的结论，前者的统计数据显示EOICC中合并肝硬化的比例高于LOICC（21.0% vs 9.5%）；而后者的数据显示二者无显著差异，甚至略低于LOICC（8.6% vs 11.9%）。上述情况在一定程度上反映了目前EOICC研究所面临的巨大挑战，也提示后续需要更加全面规范和科学合理的研究资料推动EOICC的进一步研究。

EOICC与LOICC的肿瘤分化类型一般无显著差异。EOICC病理分化类型通常以中低分化为主，未分化的肿瘤类型最为少见。EOICC的形态学分型绝大部分为肿块形成型和导管内生长型。EOICC的肿瘤直径与LOICC基本一致，并且多灶性肿瘤患者的占比亦大致相当。肿瘤分期方面，大部分文献所报道的研究结论较为一致，即EOICC具有比LOICC更晚期的AJCC/TNM分期。国内的EOICC研究数据也支持上述结论，根据笔者团队待发表的EOICC统计数据，EOICC患者的初诊TNM分期显著晚于LOICC（P

EOICC患者的预后是一个非常值得关注的方面，具有明显的临床特征。如前所述，EOICC的AJCC/TNM分期比LOICC更晚，具有更强的生物学侵袭性。通常情况下，更强的生物学侵袭性意味着更差的远期生存预后，但现有的部分研究表明，尽管临床分期更晚，但EOICC患者的预后仍然比LOICC好。这种预后趋势是包括EOICC在内的大多数EOC的显著特点。导致该预后特征的具体原因尚不明确，目前的主流观点认为由于EOICC患者大多较为年轻、身体耐受性高，因此其在治疗过程中有机会接受更积极的干预措施，例如更大范围的切除、更高剂量的放化疗、更高级别的系统治疗等，最终在多手段的综合治疗下获得了更好的生存预后。Tsilimigras等的研究也间接印证了这一点。其研究结果显示EOICC的预后差于LOICC，但从治疗方案来看，该研究中EOICC组接受大范围肝切除（42.0% vs 61.6%）和术后辅助化疗（26.0% vs 32.4%）的比例均显著低于EOICC组，表明接受更积极的治疗方案是导致EOICC患者获得更好生存期的原因。也正因为如此，该研究中EOICC的预后劣于LOICC，这可能与该多中心研究所纳入医疗机构的治疗方案选择偏好有关。笔者团队利用包括国内13个中心在内的ICC专病库的病例数据进行了分析，初步结果亦支持上述观点。笔者团队的数据显示，相比于LOICC患者，EOICC拥有更好的ECOG评分（PP=0.023）以及更优的Alb水平（P=0.006），并且EOICC患者接受淋巴结清扫的比例也高于LOICC患者（P=0.01）。与前述报道类似，笔者团队发现EOICC患者的生存期优于LOICC（P=0.021）。此外，韩国Kim等的研究也指出，越年轻的ICC患者，其所接受的治疗措施种类就越多，例如姑息性放化疗等，这表明由于EOICC患者的术前评估结果一般好于LOICC，临床医师在制订治疗策略时往往会偏向于采取更积极的方案，最终为这部分患者带来了更优的远期生存获益。此外，也有观点提出该治疗结局的差异表明EOICC与LOICC间存在显著的肿瘤生物学异质性，体现了特殊的EOICC对常规治疗的不同反应。总之，EOICC的预后具有其自身的特点。一方面，可以依据现有证据评估对该患者群体实施更为积极的治疗策略的潜在收益与风险；另一方面，深入研究EOICC与LOICC之间的生物学异质性应当被更加予以重视。进一步阐明二者之间的异同对于指导临床防治具有重要的研究价值和现实意义。

4 先天解剖学因素

与同器官的晚发性癌症相比，EOC通常具有自身独特的分子表达谱，被认为是一种异于传统肿瘤的新亚型。从目前有限的研究资料来看，EOICC在分子学层面与LOICC也有显著差异。

有学者利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库及纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的EOICC与LOICC队列进行了基因和转录组学及单核苷酸多态性（SNP）层面的比较研究。结果显示，LOICC中经常发生突变的一系列癌症驱动基因，例如KRAS、BRAF、FGFR2、TP53、CDKN2A、IDH1、IDH2及NRAS等，在EOICC队列中很少发生突变。此外，SNP突变检测结果显示，PBRM1和ARID1A在18%～22%的LOICC队列中发生突变，但在EOICC中并未检测到任何一例突变存在。该研究筛选鉴定出了EOICC与LOICC队列的差异表达基因集，主要的上调基因为ATP8A2，下调基因包括UTY、KDM5D、INS、NLGN4Y、TXLNG、EIF1AY、ZFY、TAF11L12、CACNA2D1-AS1和USP9Y。将该差异基因集进行富集分析，结果显示差异基因主要富集在三羧酸循环、氧化磷酸化、癌症中的碳代谢、活性氧途径、非酒精性脂肪性肝病和自噬途径等。这些数据共同表明，与LOICC相比，EOICC具有独特的基因组和转录组特征。与仅针对ICC的研究不同，一项纳入包括全部类型BTC在内的基因检测结果显示，IDH1在早发性BTC中相对较少，但FGFR2、BRAF的突变频率显著高于传统BTC组。该研究提示临床应更重视不同胆道恶性肿瘤的分组研究，不宜将BTC的结果直接应用于ICC、胆囊癌等不同亚型中。国内学者利用外部队列（TCGA和MSKCC）和内部数据对早发性胆管癌的表达谱进行了研究，发现在早发性胆管癌中无法检测到经典的微卫星不稳定性突变，并进一步筛选出了在EOICC中出现频率显著增加的ASXL1和KMT2C突变。但应注意到，该研究同时纳入了ICC和肝门部胆管癌患者，其研究结果可能无法准确反映EOICC的突变特征。

目前对EOICC的分子学特征知之甚少，特别是缺乏仅纳入ICC患者的更精准的研究资料。不同亚型的BTC之间异质性较大，其结果可能不足以真实地反映各种亚型的独特特征。分子学特征是EOICC病因学及靶向治疗研究的基础，进一步的研究仍然任重而道远。

5 先天解剖学因素

EOICC是一种与LOICC有着显著异质性的肿瘤新亚型。随着环境、生活方式、饮食、微生物和肿瘤谱等因素发生显著变化，EOICC的确诊人数正在逐年增加并保持着较高的增长速度，这已经被多项流行病学研究结果所证实。EOICC的高危风险因素谱与LOICC显著不同，LOICC的常见风险因素在EOICC中均较为少见，EOICC的特殊风险因素仍需进一步鉴定。相比于LOICC，EOICC可能是一种侵袭性更高、进展更快的肿瘤类型，因为EOICC患者通常具有更晚的肿瘤分期。但是，尽管临床分期可能较LOICC更晚，但由于EOICC群体的年龄相对偏小，在治疗过程中有机会接受更多积极的、风险也较大的干预措施，因此最终可能获得比LOICC更好的生存预后。EOICC与LOICC之间在基因表达谱、分子学特征方面存在巨大差别，并且不同类型的早发性BTC间亦有显著不同。

EOC的研究已经在结直肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等领域广泛开展，但目前EOICC的研究仍处于非常早期的阶段，整体研究较为滞后，临床和基础方面的研究均非常缺乏。尽管目前EOICC在所有类型ICC中所占的比例尚不高，但是鉴于EOICC人群基数逐年增加的趋势，故必须对EOICC的基础与临床研究加以重视，进一步提高对这种特殊ICC亚型的全面认识，并在此基础上建立有效识别EOICC风险人群的预防体系、早期筛查EOICC的预警体系以及有效提高EOICC治疗质量的诊疗体系。从病因学的角度来看，EOICC主要为散发性，其发病率受环境、生活方式和肠道微生物等因素的影响，并呈现出随这些因素变化而增加的趋势。因此，下一步的研究重点应强调上述因素在EOICC发病中的作用及其具体机制。目前其他胃肠道EOC（胃癌、结直肠癌、胰腺癌等）在病因学研究方面已经进行了很多探索，有望为EOICC的病因学研究带来启示。EOICC可能是一种比LOICC更难发现、更具侵袭性、更易发生淋巴结转移的亚型，目前的研究已经初步证实了这一点。而由于EOICC患者多数较为年轻，在接受治疗时更易于接受风险大但获益多的干预措施，因此往往可以获得与LOICC类似或者更优的远期生存。但需要强调的是，由于病例数量及研究性质的局限性，目前的研究资料大多来自于接受意向性根治切除术的ICC患者，这部分患者的临床分期相对较早，因此这些研究结论可能对于进展期或中晚期的EOICC患者并不一定适用。需明确指出的是，目前的研究表明EOICC普遍缺乏主流靶向药物的分子靶点，因此进展期或中晚期EOICC患者的临床诊治或许将面临比同类型LOICC患者更大的挑战。一旦错过手术窗口，其系统治疗可能举步维艰。因此，需要进一步进行深入的基础、临床和转化研究，更好地描述EOICC人群的具体特征，并根据其基因表达特征，评估基于成药靶点开发针对EOICC患者的靶向药物的潜力。

综上，EOICC的研究是一个值得重视的问题，需要在全面认识EOICC特点的基础上对EOICC患者的预防、筛查、诊断及治疗全过程进行观念和实践上的革新。

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引证本文 Citation

覃德龙, 陈家璐, 唐玥, 李宗龙, 汤朝晖, 全志伟. 重视早发性肝内胆管癌的研究[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(12): 2345-2350

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