摘要：日月其迈，时盛岁新。2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（CASH）在天津盛大召开。会议继续以“大血液、大卫生、大健康”为主题，邀请国内外血液学领域顶尖专家学者，深入探讨血液学科的最新进展和未来趋势。为更好促进国内外血液学领域的学术交流与合作，
编者按：日月其迈，时盛岁新。2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（CASH）在天津盛大召开。会议继续以“大血液、大卫生、大健康”为主题，邀请国内外血液学领域顶尖专家学者，深入探讨血液学科的最新进展和未来趋势。为更好促进国内外血液学领域的学术交流与合作，《肿瘤瞭望-血液时讯》在会议现场特别设置“世界听我说”淋巴瘤圆桌会，特邀我国淋巴瘤领域的领军人物中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家邱录贵教授，知名专家北京大学第三医院血液科主任景红梅教授、首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任王亮教授、空军军医大学西京医院血液内科主任高广勋教授，围绕淋巴瘤诊治的中国经验、细胞免疫治疗的应用以及淋巴瘤研究的年度进展等议题进行深入探讨与交流，并通过《肿瘤瞭望-血液时讯》的海外平台Mediamedic（https://mediamedic.co/）进行全球直播，受到海内外血液学同道的广泛关注和热烈互动。本期特整理“中国淋巴瘤研究年度进展”主题部分的精粹内容，以飨读者。
邱录贵教授：景红梅教授，能否分享一下当前中国淋巴瘤研究的总体趋势和热点议题？
景红梅教授：对于淋巴瘤的治疗，当前的研究趋势是朝着更加精准化的方向发展。这包括在诊断上追求更高的精准化、对患者进行更精准的预后分层，以及在此基础上实施精准的治疗。在此过程中，我们拥有了众多新型药物，如小分子靶向药物、抗体类药物以及CAR-T等。因此，化疗的作用会逐渐减弱，而靶向治疗的应用则会越来越广泛，以减少患者的不良反应并提高疗效。未来的研究热点将集中在如何合理筛选患者、选择适合的精准治疗方案，以及如何合理组合这些新型药物，从而使患者能够得到更大的获益。
邱录贵教授：中国的淋巴瘤研究一直在追赶国际先进水平，甚至在某些方面已经处于领先地位。中国拥有多个在淋巴瘤临床诊治、新药临床试验以及生物学转化医学研究方面的先进团队，部分研究水平已经达到了国际先进水平，并且在一些领域仍在持续探索与创新。当然，最引人注目的仍然是在CAR-T细胞治疗领域，这也是当前和未来的一个重大热点。
邱录贵教授：王亮教授、高广勋教授，请问2024年贵团队在淋巴瘤研究方面有哪些成果或您个人关注的淋巴瘤亚专科有哪些重要发现？
王亮教授：在2024年，得益于国内许多学界前辈的支持和帮助，北京同仁医院血液科在淋巴瘤领域取得了一些进展，其中在CAR-T治疗方面的研究成果主要有以下三个方面：
第一个是我们通过大数据分析，评估了双抗与CAR-T疗法之间的优劣，目前这部分研究成果已经发表在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志上。总体而言，我们发现CAR-T能够给患者带来更深层次的缓解和更长的生存期，但CAR-T的毒性相较于双抗更为严重。这就提出了一个挑战，即如何对接受CAR-T细胞治疗的患者进行全程化管理。如邱教授前面提到的，如何进一步减少远期的毒性也是我们后续要开展的工作。
第二个是我们针对CRISPR技术在CAR-T领域的应用，做了一个非常全面的综述，并发表在《Leukemia》杂志上。CRISPR技术在未来CAR-T的发展中将发挥重要作用，特别是随着通用型CAR-T和CAR-NK等技术的逐步发展，我们需要采用CRISPR技术对TCR或HLA一类、二类分子进行敲除，以减少不良反应的发生。同时，为了增强CAR-T的活性，我们还可以导入如IL-15等细胞因子。总之，CRISPR技术一定会在CAR-T的应用领域，特别是在创新型CAR-T的研发中，发挥非常好的作用。
第三个是关于CAR-T治疗前的桥接治疗。许多患者在接受CAR-T治疗前，由于肿瘤负荷大、进展迅速，需要先接受桥接治疗。在今年ASH会议上，我们有一项壁报展示，介绍了北京同仁医院血液科的一个新方案。这个方案结合了Pola（维泊妥珠单抗）、米托蒽醌脂质体和地塞米松。对于既往没有接受过这几个药物的患者，该方案能达到近100%的缓解率，甚至有些患者仅通过一个疗程就达到了完全缓解。所有接受该方案的患者都顺利桥接到了后续的移植或CAR-T治疗。这个方案的灵感来源于邱教授的GVM方案，该方案在治疗侵袭性大B细胞淋巴瘤和侵袭性T细胞淋巴瘤方面均效果显著。因此，我们认为这个桥接方案能使患者更顺利地接受后续的CAR-T治疗。
此外，作为北京同仁医院的一个特色，我们在眼附属器淋巴瘤方面也取得一定进展。2024年3月，我们成立了中国第一个眼淋巴瘤协作组，并在短时间内收集了全国近900例眼附属器淋巴瘤患者的数据，这也是目前全球最大的样本量数据。通过分析，我们发现了一些问题：首先是国内对放疗的推荐度不高，尽管放疗对眼附属器淋巴瘤效果显著；其次，国内检测鹦鹉热衣原体的医院不多且检出率低，提示中国眼附属器淋巴瘤的发病机制可能与国外不同，需要更深入的研究。不过值得庆幸的是，眼附属器淋巴瘤患者的生存状况良好，10年生存率高达99.3%，几乎很少有患者因此病去世。
在NK/T细胞淋巴瘤领域，我们通过与多个中心合作发表在《The Lancet Haematology》上一项研究，提出了一种创新的治疗方案——P-GEMOX方案联合PD-1单抗，为晚期NK/T细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择。展望未来，希望2025年能与更多其他医院合作，在更多领域做出更多贡献。
高广勋教授：我们在去年或更长时间，在淋巴瘤领域主要做了几方面的工作。第一，在PET-CT的诊断方面，我们尝试了CXCR4的Ga68探针，并在淋巴瘤当中进行应用。大家知道，传统的PET-CT对部分肿瘤，特别是偏惰性的肿瘤，检出率相对较低，而且活性不高。为解决该问题，我们与核医学科合作，进行了PET-CT关于CXCR4 Ga68探针的探索。结果显示，其在惰性淋巴瘤，包括骨髓瘤中的阳性率均有显著提升。同时，我们还与标准PET-CT进行的对标，数据很快就能出来，呈现给大家。
第二，在CAR-T方面，我们联合研发了HPK1敲除的CD19CAR-T项目。HPK1是一种造血祖细胞激酶，位于PD-1、TIM-3和LAG-3的上游。我们在敲除HPK1后，可以使CAR-T细胞有更长的存续时间，其增生能力远高于传统CAR-T。因此在实体肿瘤或淋巴瘤中能够增加CAR-T的扩增倍数，同时延长扩增时间，从而减少CAR-T的输注量，在105～106的水平即可达到非常好的扩增效果。而且，其不良反应的发生率非常低。我们目前也正在整理该研究的结果，很快就可以和大家见面。
此外，针对老年身体状况较差的中枢神经系统淋巴瘤患者以及惰性淋巴瘤患者，无化疗的方案甚至口服治疗方案的探索显得尤为重要。这一方面，我们尝试了BTK抑制剂、来那度胺等药物的组合，以观察无化疗方案能否在这些患者中取得非常好的疗效。在侵袭性淋巴瘤的治疗中，我们尝试EZH2抑制剂、XPO-1抑制剂、新型HDAC抑制剂等的联合使用。未来，我们还将进行多中心的临床试验和IIT研究，以进一步探索这些新的治疗方案的疗效和安全性。
邱录贵教授：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴肿瘤中心主要诊治领域包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病（CLL)。从规模上而言，我们是国内最大的淋巴瘤中心之一，同时也是国家临床医学研究中心和血液与健康全国重点实验室，因此我们一直在做转化方面的研究。
我们在淋巴瘤领域的研究有几个特点。首先，我们最开始是以血液系统表现为主的淋巴瘤，如CLL、华氏巨球蛋白血症和套细胞淋巴瘤等领域为主要研究方向，并且已经进行了不少的研究。就目前而言，我们牵头的临床试验也有很大一部分集中在CLL以及相关的惰性B细胞淋巴瘤领域，主要是进行分子靶向治疗的探索，包括BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂、免疫化疗的有限周期探索。我们认为这种策略更加符合中国患者的实际需求，因为中国的患者相对较年轻，而且可能面临长期治疗意愿和经济支付能力的问题，因此，有限周期治疗更加适合中国国情，我们一直在做这方面的探索，并且近期会有相关文章的发表。
在DLBCL领域，我们现在主要做的几个工作，包括：（1）新药的临床试验，承担了大概4～5个有关DLBCL复发难治的新药临床试验。（2）在IIT研究中进行精准的预后分层治疗，我们中心年轻和高危的患者比例高于其他医院，因此针对这部分患者设计了增强免疫化疗和一线自体造血干细胞移植的方案。我们300多例该队列的研究显示，整体DLBCL的无进展生存率（PFS）超过75%，其中高危患者的PFS也超过了65%，标危患者的PFS能够达到85%，高于R-CHOP标准治疗。在此背景下，我们设计了目前O2方案，即基于PET-CT和循环肿瘤DNA检测疗效和动态精准预后分层的研究，目前进展顺利。
（3）正如王亮教授所谈到的，在DLBCL和外周T细胞淋巴瘤这种侵袭性的复发难治的患者治疗中，中国有全球首个上市的米托蒽醌脂质体。我们在前期临床应用中发现其效果不错，因此设计了GVM方案，并进行了小样本的II期临床研究。目前，我们正牵头进行一项全国多中心的II期研究。这项单臂临床试验结果显示，该方案效果很好，即使对于难治的患者，有效率也可接近70%，而且很多患者能够获得完全缓解。这个结果有可能为我们复发难治的侵袭性淋巴瘤提供一个新的治疗方案。
（4）我们持续在进行自体移植联合CAR-T治疗复发难治DLBCL的扩大样本研究，同时也探索将其前移到1.5线治疗的可能性，即使那些经过标准治疗到中期达不到部分缓解及以上疗效的功能性高危患者更早地应用这种治疗方案。目前的结果相当令人鼓舞。我们与全国的同道，尤其是淋巴肿瘤领域的专家，一直在努力提高中国淋巴瘤的精准诊断和治疗水平，旨在让更多的患者能够获得治愈和长期生存。
今天，我们重点讨论的是以T细胞免疫治疗为主的治疗方案，它确实改善了复发难治患者的治疗结局，并在部分患者的治疗中逐渐地进行前移。但在此需要强调的是，淋巴瘤的总体治疗需要遵循精准诊断、预后分层以及整体治疗的原则，从规范化治疗到预后分层治疗，再到个体化治疗，这样一种模式才能够真正使我们更多的患者获得治愈。对于不能治愈的惰性淋巴瘤，我们的目标是让患者获得长期的高质量无进展生存。
海内外互动问答
国外医生：您认为未来几年内中国淋巴瘤研究的关键突破点可能在哪里？对于其他研究者，您有哪些建议？
邱录贵教授：中国淋巴瘤具有一些独特的特点。首先，我们的淋巴瘤构成比与西方国家存在明显差异。例如，在霍奇金淋巴瘤中，西方国家大约占20%到25%，而中国大概只占10%。而在非霍奇金淋巴瘤中，中国的T细胞和NK细胞淋巴瘤占比较高，接近20%到25%。因此，在中国有很多淋巴瘤的研究中心一直在探索T细胞和NK细胞淋巴瘤的有效治疗策略。既往在T细胞淋巴瘤领域一直缺乏有效的治疗药物，但近年来，通过基础研究、转化研究等，中国已经研发出两种新型小分子靶向药物，取得了令人鼓舞的效果。
一种是已经上市的JAK1抑制剂戈利昔替尼，另一种是已完成II期关键性临床试验、目前正在进行头对头的III期临床试验的高选择性PI3K抑制剂林普利赛。林普利赛已经在中国上市，用于难治复发的滤泡性淋巴瘤，其效果非常好，有效率接近80%，超过一半的患者能够获得完全缓解，中位的总生存超过3年。此外，林普利赛在外周T细胞淋巴瘤中也进行了Ib和II期临床研究，总体有效率达50%～60%，PFS超过1年，在现有的难治复发T细胞淋巴瘤治疗中取得了一个非常好的结果。这是中国同道针对占比较高的淋巴瘤所做的一些很好的研究。
当然，谈到整个淋巴瘤的现状和热点，还有很多基础理论的问题需要进行突破。从肿瘤研究的大方向来看，过去主要是研究肿瘤细胞本身，但现在大家对肿瘤微环境的认识越来越深刻，特别是免疫抑制微环境在疾病发生发展过程中的作用。因此，寻找针对肿瘤微环境的治疗靶点或药物策略成为了重要的研究方向。未来应该构建肿瘤细胞与微环境相互作用的网络图，来真正解析肿瘤的发生、发展和演变过程，以及最终导致难治性的机制。只有通过这样的研究，才可能真正取得理论上和治疗策略上的重大突破。
当然，因为肿瘤太复杂、肿瘤细胞太聪明，要想真正完全治愈大部分肿瘤，我们还有很长的路要走，而且需要巨大的研究投入和高水平的研究平台。因此，我们也会跟国际同行学习，进一步提高我们从基础研究到转化到临床应用的水平，让更多的患者能够获得治愈。
总结
本期几位专家围绕“中国淋巴瘤研究年度进展”主题进行了精彩分享。景红梅教授表示，当前，中国淋巴瘤研究正迈向精准化，新型药物如小分子靶向药物、抗体类药物以及CAR-T等的应用推动了治疗变革。2024年，北京同仁医院在CAR-T治疗、CRISPR技术应用及桥接治疗等方面取得新进展，同时成立了中国首个眼淋巴瘤协作组。高广勋教授团队则在PET-CT诊断、HPK1敲除的CAR-T研究及无化疗方案上有所突破。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤中心在CLL、DLBCL等领域深入探索，牵头多项新药临床试验，旨在提高淋巴瘤精准诊疗水平。
此外，针对国外专家关于中国淋巴瘤研究未来突破点的询问，邱录贵教授指出，T细胞和NK细胞淋巴瘤治疗及肿瘤微环境治疗靶点是未来研究的关键。他建议研究者应聚焦中国淋巴瘤特性，深化基础与转化研究，并构建肿瘤-微环境互作网络，以期提升淋巴瘤治愈率。至此，《肿瘤瞭望-血液时讯》“世界听我说”淋巴瘤圆桌会圆满落幕，感谢专家们的鼎力支持和积极参与，未来我们将继续努力，通过多种形式和内容促进国内外血液学交流，助力中国血液学的高质量发展。
来源：肿瘤瞭望