摘要：α-突触核蛋白（α-syn）在神经元内聚集是帕金森病（PD）的主要病理机制。此外，已有研究证实，神经元会通过囊泡外泌体（EV）形式分泌α-syn，这种寡聚体可以游离至较远的脑区，并优先被其他神经元摄取，达到在神经元间传播和聚集至神经元内的效果，是PD病理扩大的
本周解读
Effects of selegiline on neuronal autophagy involving α-synuclein secretion司来吉兰对神经元自噬的影响涉及α-突触核蛋白分泌
Kakiuchi K, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2024;725:150267.
背景与目的
α-突触核蛋白（α-syn）在神经元内聚集是帕金森病（PD）的主要病理机制。此外，已有研究证实，神经元会通过囊泡外泌体（EV）形式分泌α-syn，这种寡聚体可以游离至较远的脑区，并优先被其他神经元摄取，达到在神经元间传播和聚集至神经元内的效果，是PD病理扩大的重要形式。本研究旨在探究单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰是如何影响α-syn分泌的。方法
这是一项体外研究。采用小鼠原代皮质神经元和人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）评估司来吉兰对α-syn分泌的影响。试验组细胞采用1~100μM司来吉兰培养48h。未处理细胞原液和培养基作为对照组。结果
≥1 μM司来吉兰可显著提高细胞外的内源性α-syn水平，提示其促进了SH-SY5Y细胞的α-syn分泌。由于乳酸脱氢酶（LDH）水平与未处理细胞无差异，司来吉兰不是通过损伤细胞膜释放α-syn的。
对比野生型小鼠神经元和敲除MAO-B基因表达的小鼠神经元发现，敲除基因后α-syn分泌增加，司来吉兰无法影响敲除基因的神经元分泌水平，因此司来吉兰是通过抑制MAO-B活性来调节神经元分泌α-syn的功能。进一步探究司来吉兰的作用途径发现，钙离子螯合剂BAPTA-AM减少细胞质内钙离子后，α-syn分泌被抑制，而司来吉兰联用BAPTA-AM后，α-syn分泌水平同样下降，因此司来吉兰是通过上调细胞质钙离子浓度，刺激α-syn分泌。
由于钙离子参与促进自噬体的形成与成熟，司来吉兰或是诱导了α-syn的自噬依赖性分泌（将病理性蛋白隔离至自噬体内，再分泌至细胞外）。
研究证实，司来吉兰提高了细胞内的自噬标志物LC3-II水平，降低了自噬调控多功能蛋白（p62）水平，增强了细胞自噬流（即一段时间内自噬过程发生的强度），刺激了α-syn的自噬依赖性分泌。这一点可能与司来吉兰代谢产物可诱导自噬作用相关，有待进一步探究。
此外分析显示，EV富集组分的α-syn水平下降，非EV组分的α-syn增加，提示司来吉兰减少了以EV形式分泌的α-syn。
图1 司来吉兰对神经元的α-syn外泌的影响
结论
司来吉兰可促进神经元通过自噬依赖性途径分泌α-syn蛋白，即α-syn被隔离于自噬体中分泌至细胞外，非EV形式的α-syn不易参与细胞间传播，同时又可在保证细胞膜不受损的情况下排出α-syn，减少其在神经元内的聚集。未来有必要对该治疗机制进一步研究，或将揭示司来吉兰用于PD疾病修饰治疗的原理。
专家点评
这是一篇揭示司来吉兰潜在的疾病修饰机制的基础研究。研究证实司来吉兰可以促进生理性而非病理性的α-syn外泌，减少了α-syn在神经元内的聚集，同时也避免α-syn以种子的形式在神经元之间传播，扩大病理变化累及范围。
这一神经保护机制可能同时涉及了司来吉兰对MAO-B的抑制作用和其代谢产物的促自噬功能，也就是说是司来吉兰独有的神经保护作用，考虑到MAO-B抑制剂是目前疾病修饰潜能较高的抗帕药，未来非常有必要进行进一步探索。
专家简介赵鹏 医学博士
天津医科大学总医院神经内科主任医师，教研室副主任，硕士生导师天津医科大学朱宪彝纪念医院神经内科主任（兼聘）兼任中华医学会神经病学分会眩晕协作组委员天津市医学会神经病学分会常委、秘书、帕金森病及运动障碍学组组长天津市医师协会神经内科医师分会常委及总干事擅长帕金森病、震颤、头晕、头痛、失眠的诊疗，并精通帕金森病手术治疗的术前筛选评估和术后程控调药*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
来源：医学界
