摘要：临床中约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异¹。这些变异不仅与较差的预后密切相关，还为患者的治疗带来了诸多挑战。全球首个AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）能够精准作用于相关变异靶点，有效抑制肿瘤细胞的生长与
前言
临床中约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者伴有PIK3CA/AKT1/PTEN变异¹。这些变异不仅与较差的预后密切相关，还为患者的治疗带来了诸多挑战。全球首个AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）能够精准作用于相关变异靶点，有效抑制肿瘤细胞的生长与增殖。CAPItello-291研究已证实其联合内分泌治疗可显著改善PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存和预后²，为此类患者带来治疗新希望。基于此，医脉通特邀河南省肿瘤医院闫敏教授，围绕PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-乳腺癌患者的挑战与机遇展开深度探讨，以期为临床治疗带来新的启示。直面挑战：PIK3CA/AKT1/PTEN变异乳腺癌治疗之路荆棘丛生
PI3K/AKT/mTOR信号通路（PAM信号通路）在调控肿瘤细胞的生长、增殖、存活和血管生成等关键生物学过程中扮演着核心角色，因而在乳腺癌的发生与发展中发挥着重要作用³。PIK3CA、AKT1、PTEN是PAM通路中的关键信号分子，其基因变异可导致PAM通路的异常激活，进而引发乳腺癌进展与抗肿瘤治疗耐药³。具体而言，PIK3CA的激活突变可导致其编码的蛋白产物持续活化，进而激活AKT及其下游信号通路；AKT1激活突变可直接激活PAM信号通路核心枢纽AKT，并导致PAM通路的持续激活；而PTEN作为一种抑癌基因，其失活或变异后无法有效抑制PIK3CA/AKT1通路，从而导致细胞增殖、存活和代谢等过程失调，推动乳腺癌发生发展⁴既往多项研究表明，PIK3CA/AKT1/PTEN变异在乳腺癌中具有较高的发生率，约30%-40%的乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变，在中国乳腺癌患者中这一比例更高，可达45.6%⁶；AKT1激活突变和PTEN失活变异在全球的发生率分别为3%和5%，但在中国患者中，AKT1激活突变率相对更高，约为4-8%⁷-¹⁰。此外PIK3CA/AKT1/PTEN变异率与乳腺癌分子分型、临床分期等密切相关。在所有乳腺癌分子亚型中，HR+/HER2-乳腺癌PIK3CA突变率可达40%-60%，显著高于其他亚型⁷-¹⁰；且乳腺癌中PIK3CA突变率随着疾病分期而增加，复发转移患者中发生率更高¹¹。有研究表明PIK3CA突变是乳腺癌的独立负面预后因素，其疾病进展和死亡风险较无突变患者更高¹⁰¹³。目前对于PIK3CA/AKT1/PTEN突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂跨线治疗尚未在PFS方面取得显著获益（HR=0.86，95%CI 0.60 -1.23）¹⁴，传统内分泌治疗在这些患者中的疗效同样欠佳¹⁵，难以满足临床需求。综上，鉴于PIK3CA/AKT1/PTEN变异在乳腺癌中高发、具有独特临床病理特征且预后较差，现有治疗方案疗效有限，亟需新的治疗方案改善这类患者的预后。
破局之刃：AKT抑制剂于PIK3CA/AKT1/PTEN 变异乳腺癌治疗中觅机遇拓新径PIK3CA/AKT1/PTEN变异给HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗带来了诸多挑战， Capivasertib作为全球首个获批上市的AKT抑制剂，它的问世无疑为PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新希望。
从作用机制来看，Capivasertib是一种泛AKT靶点抑制剂¹⁶，能够精准作用于AKT分子。它不仅可抑制AKT自身的磷酸化激活，还能阻断其对下游mTOR等关键蛋白的激活，从而抑制肿瘤细胞生长和增殖，延缓/逆转内分泌治疗、CDK4/6抑制剂耐药。此外，该药物既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用如高血糖，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制而影响药效¹⁶¹⁷，因此兼具良好的疗效和安全性，可保证患者治疗的连续性。临床前研究显示，Capivasertib在HR+乳腺癌模型中展现出初步的抗肿瘤活性；在内分泌敏感和内分泌耐药的HR+乳腺癌模型中，其与氟维司群联合使用显示出协同作用，可进一步增强抗肿瘤效果¹⁸¹⁹。Ⅱ期FAKTION研究²⁰结果表明，Capivasertib+氟维司群组较安慰剂+氟维司群能显著改善芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的HR+/HER2-转移性绝经后乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者亚组中，氟维司群+Capivasertib组与氟维司群+安慰剂组的中位PFS分别为12.8 m和4.6 m（HR=0.44；P=0.0014），中位OS分别为38.9 m和20.0 m（HR=0.46；P=0.0047）。III期CAPItello-291研究²则为Capivasertib的优异疗效与良好安全性提供了更高等级的循证依据。该研究纳入了69.6%的CDK4/6抑制剂经治患者，疗效数据显示：
在总人群中， Capivasertib联合氟维司群显著延长了患者的PFS，疾病进展风险降低40%（7.2m vs. 3.6m；HR=0.60；95%CI，0.51-0.71；P＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者中，PFS获益则更为显著，疾病进展风险可降低50%（7.3m vs 3.1m；HR=0.50；95%CI，0.38-0.65；P＜0.001）。同时，Capivasertib联合氟维司群组OS也表现出获益趋势，在总人群中，两组18 个月OS率分别为73.9%和65.0%（HR=0.74；95%CI 0.56-0.98）；在PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者中，分别为73.2%和62.9%（HR=0.69；95%CI 0.45-1.05）。
另外，在2024年ESMO BC大会公布的从随机化开始至第二次疾病进展或任何原因导致死亡的时间（PFS2）数据²¹显示，总人群中Capivasertib联合氟维司群组和对照组的中位PFS2为14.7 m vs 12.5 m（HR=0.70，95%CI 0.57-0.86），PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群中，两组中位PFS2为15.5 m vs 10.8 m（HR=0.52，95%CI 0.38-0.71）。这进一步证实了Capivasertib联合氟维司群的治疗获益可延长至后线治疗中，为患者提供更持久的疾病控制和生存获益。
2023年ASCO大会公布的安全性数据²²显示Capivasertib+氟维司群整体安全性良好可控，常见的不良事件是腹泻（72.4% vs. 20.0%）、皮疹（38.0% vs. 7.1%）、恶心（34.6% vs.15.4%）和高血糖（16.3% vs. 3.7%），但大多为1~2级，整体未发生4级及以上严重AE。
目前，Capivasertib在乳腺癌领域的多项 III 期研究正在稳步推进。其中本人作为CAPItello-291研究PI，也继续参与了III期CAPItello-292研究²³。该研究旨在评估Capivasertib与CDK4/6抑制剂和氟维司群用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的安全性和有效性；解放军总医院江泽飞教授作为Leading PI的IIIb期CAPItrue研究²⁴也于近日在本中心正式启动，有望为Capivasertib在国内临床应用提供更丰富的循证依据。
总而言之， CAPItello-291研究的成功不仅凸显了Capivasertib精准治疗的潜力，也说明了PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的重要性和必要性。目前，国内外权威乳腺癌诊疗指南共识，包括NCCN指南（2025 V1版）、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》、《中国乳腺癌PIK3CA基因突变检测专家共识（2025版）》等均建议尽早对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，以便及时制定个性化治疗方案⁶²⁶。临床医生可借助基因检测结果精准识别出PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，使她们有机会接受以Capivasertib为代表的精准治疗，延长生存并改善生活质量。小结
在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者面临严峻的治疗挑战。基于CAPItello-291研究的优异结果，Capivasertib为这一困境带来了突破，给PIK3CA/AKT1/PTEN变异HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗机遇。继FDA获批后，我们也期待其在国内早日获批，并进入医保，为更多患者带来治疗希望。未来，相信随着Capivasertib在临床的广泛应用，有望进一步推动 PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测的应用和普及，从而让更多的患者能够获益于精准治疗。
专家简介
闫敏 教授
河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心副主任
主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
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编辑：Tina
审校：Max
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