摘要：甲状腺疾病常见，主要包括甲状腺功能异常和甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity, TAI）。在我国18~49岁育龄女性中，临床甲状腺功能亢进症（简称临床甲亢）、亚临床甲亢、临床甲状腺功能减退症（简称临床甲减）及亚临床甲减的患病率分别为1.08
01 高考注意事项
甲状腺疾病常见，主要包括甲状腺功能异常和甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity, TAI）。在我国18~49岁育龄女性中，临床甲状腺功能亢进症（简称临床甲亢）、亚临床甲亢、临床甲状腺功能减退症（简称临床甲减）及亚临床甲减的患病率分别为1.08%、0.58%、1.28%、14.28%[1]，而甲状腺自身抗体的阳性率高达20.35%[2]。男性甲状腺疾病的患病率相对较低，临床甲亢、亚临床甲亢、临床甲减、亚临床甲减以及TAI的患病率分别为0.55%、0.29%、0.53%、9.87%和8.16%[2]。甲状腺激素与生殖功能密切相关。随着生育力低下问题的日益突出，甲状腺疾病与不孕以及辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）的关系受到广泛关注，但现有研究结论不完全一致。本文就甲状腺疾病与不孕的研究进展及热点问题进行简述，以期提高临床医师的认识，并为开展高质量的临床研究提供方向。
高莹 教授
北京大学第一医院
北京大学第一医院内分泌科主任
医学博士 主任医师 博士研究生导师
中华医学会内分泌学分会青年委员会委员
甲状腺学组及免疫内分泌学组成员
北京医学会内分泌学分会委员
研究方向为自身免疫甲状腺疾病
多次获得国家及北京市自然基金资助
已发表中英文论文近50篇
参与的研究项目获得中华医学科技奖三等奖
教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖一等奖
入选北京大学医学部“青年学者”奖励计划
北京市“科技新星”及教育部“新世纪优秀人才支持计划”
曾获得“华夏内分泌大会青年研究者奖”
北京大学黄廷芳/信和青年杰出学者奖
目前是JCEM、CEI、CMJ的审稿人
甲状腺激素对生殖功能的影响
甲状腺激素在生殖功能中发挥关键作用。在女性中，甲状腺激素协同下丘脑-垂体-卵巢轴调控卵泡形成、受精、胚胎形成和着床[3]。三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3）与卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）共同促进卵巢颗粒细胞增殖，抑制颗粒细胞凋亡，促进卵泡发育。此外，子宫内膜表面存在甲状腺激素受体，其表达水平随月经周期发生周期性变化[4]。甲状腺激素及其受体可调节子宫内膜的容受性，影响胚胎着床[5]。在胚胎着床过程中，促甲状腺素（Thyroid stimulating hormone, TSH）可增加白血病抑制因子和葡萄糖转运蛋白1的表达，增加葡萄糖的摄取促进胚胎着床[3]。约23%~80%的临床甲减女性伴有月经紊乱[6]。相比于TSH在0.4-2.5 mU/L的女性，随着TSH水平升高，卵巢储备功能低下（decreased ovarian reserve, DOR）的发生率显著增加[7]。而临床甲亢的女性则由于性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin, SHBG）、雌二醇和睾酮水平的升高，易出现月经紊乱，并增加其自然流产的风险对于男性，睾丸内表达的甲状腺激素的核受体通过调节基因转录、蛋白质合成、增殖和分化，影响Sertoli细胞、Leydig细胞功能和精子生成[8]。生理条件下，T3抑制Sertoli细胞增殖并促进其成熟，这对精子形成至关重要。临床甲减男性可出现Sertoli细胞成熟延迟和Leydig细胞功能受损，导致SHBG、总睾酮、游离睾酮浓度降低以及精子形态改变[6]。临床甲亢则可促进Leydig细胞增殖以及雄激素向雌激素转化，并且与精子浓度和活力降低、形态受损，以及精液量减少有关[9, 10]不孕患者甲状腺功能异常的患病率升高。不孕女性临床甲减的患病率为5%~15%[11]，约2.1%存在临床甲亢或亚临床甲亢[12]。一项回顾性研究比较了244例不孕女性和155例健康女性的甲状腺功能，发现不孕女性亚临床甲减（TSH参考值上限为4.2 mIU/L）的患病率更高（13.9% vs. 3.9%，P [13]。但一项纳入丹麦11 254名女性的大型回顾性研究认为亚临床甲减（定义TSH>3.7mU/L）与不孕症没有关联[14]基于未治疗的临床甲减和临床甲亢可增加不孕、流产和妊娠不良结局的风险，2021年欧洲甲状腺协会（European Thyroid Association, ETA）和我国辅助生殖前和期间甲状腺疾病筛查诊治专家共识（简称共识）均建议对不孕女性进行TSH筛查[15, 16]。然而这一策略可能导致更多TSH轻度升高（主要是亚临床甲减）的患者被筛查出来，而美国生殖医学会（American Society for Reproductive Medicine, ASRM）2024年最新指南[17]认为，目前关于亚临床甲减患者接受左甲状腺素钠（levothyroxine, LT4）治疗后改善不孕、流产及ART妊娠率的证据仍有限，已发表的研究中诊断标准不一、纳入的亚临床甲减患者例数少、研究质量不高。因此，无论是否进行ART，ASRM均不建议对计划妊娠的女性进行全面甲状腺功能筛查，仅针对临床甲减高危患者进行TSH检测。其中，高危患者定义为患有自身免疫性疾病、精神疾病、甲状腺疾病家族史、颈部放射治疗史、既往甲状腺功能异常或手术史、有甲状腺功能异常的症状或体征或体格检查时可触及甲状腺异常者。对于男性，目前认为临床甲亢或临床甲减与男性精子活力下降、形态异常相关[18]。约3.7%[18]和7.4%[19]的不育男性存在亚临床甲亢和亚临床甲减，也有研究未发现甲状腺功能异常者的患病率在精液特征正常和异常的男性之间存在差异[20]。现行指南不建议对不育男性进行全面甲状腺疾病筛查，但对于有射精和勃起功能障碍或精液参数改变的男性应进行至少包含TSH的甲状腺功能筛查。甲状腺自身免疫对生殖功能的影响及筛查策略
TAI主要指甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibodie, TgAb）阳性。TAI对生育能力的影响成为学术界的关注焦点，其是否与女性DOR相关，是否影响辅助生殖结局，目前仍有争议。
卵巢储备功能低下是女性生育力减退的原因之一。一般使用基础FSH水平、抗缪勒管激素（anti-müllerian hormone, AMH）以及窦卵泡数量等评价卵巢储备功能。文献报道，DOR女性（AMH小于年龄特异范围的15百分位）的TPOAb的阳性率高于卵巢储备正常的女性（22.7%vs.10.3%，P=0.012），且TPOAb阳性与DOR和不孕相关[21]。一项纳入436例DOR或不明原因不孕女性的前瞻性研究提示，TPOAb阳性与窦卵泡数量减少相关（-2.3,95%CI:-3.8,-0.5,P=0.01）[22]。而比利时的一项大型横断面研究却认为TAI与以AMH定义的DOR无相关性[23]。
TAI对辅助生殖结局的影响存在争议。发表在Thyroid上的一项回顾性研究认为，甲状腺功能正常的不孕女性进行ART后授精率、胚胎形成率、临床妊娠率、早期妊娠丢失率在TAI组和抗体阴性组间无统计学差异[24]。近期Li等开展的一项纳入225例不孕女性回顾性研究示，相比于TAI阴性组，TAI阳性患者的临床妊娠率（OR:0.43，95%CI:0.20~0.93，P=0.028）和活产率（OR:0.20，95%CI:0.05~0.71，P=0.014）更低，但该研究进一步纳入18项研究进行荟萃分析后发现，TAI阳性组和阴性组之间的临床妊娠率和活产率没有差异[25]。另外一项荟萃分析纳入了12篇共7955例甲状腺功能正常进行ART的不孕患者，结果提示TAI患者受精率显著下降（OR=0.64, 95%CI: 0.58~0.71, P[26]。
目前关于TAI与生育能力的探讨多基于TPOAb。虽然不孕女性的TgAb水平亦有升高[27]，但其对生育能力的影响及具体机制尚不明确。有文献报道，女性不育与TPOAb有关而与TgAb无关，且胚胎植入和卵巢储备功能不受TgAb水平的影响[28]。总体而言，多数研究认为TAI与不孕相关，大部分指南[15, 16, 29]建议对不孕以及拟进行ART的女性进行TPOAb的筛查。对于TSH > 2.5 mU/L但TPOAb阴性的不孕女性，ETA建议可增加TgAb筛查[15]。但ASRM仅推荐在复发性流产（recurrent pregnancy loss, RPL）女性中进行TAI的筛查[17]对于男性，甲状腺自身抗体阳性与弱精症发生率呈正相关。在生育力低下的男性中，TAI的发生率高于年龄匹配的对照组（HR 1.60，95%CI：1.02~2.52）[30]，也有研究未得出相同的结论。因此，尚不推荐对不育男性进行TAI筛查[16]。不孕患者甲状腺疾病的治疗
临床甲减和临床甲亢可对生育力造成不良影响并增加妊娠并发症的发生风险。及时干预有助于甲状腺功能异常患者恢复正常月经模式或精子行为，改善生育功能。而亚临床甲减对生育力的影响以及干预后是否获益一直是学术界争论的热点。
Velkeniers等的荟萃分析显示TSH > 4mIU/L的女性进LT4干预能够改善妊娠结局[31]。近期针对RPL女性的随机对照试验也提示，LT4干预可以降低亚临床甲减（TSH > 4 mU/L）或TPOAb阳性甲状腺功能正常患者的流产率、增加活产率[32]。因此，ETA[15]及我国共识[16]建议对TSH > 4 mU/L的不孕或拟ART女性进行LT4干预（无论TAI阳性与否），并保持TSH [17]认为，目前的证据多来自观察性研究和低质量的RCT，LT4干预亚临床甲减的获益证据不充分，因此不建议对亚临床甲减女性进行干预。TAI可能对生殖功能造成负面影响。但两项大型RCT研究，即POSTAL研究（TSH 0.5~4.78 mU/L）[33]和TABLET研究（TSH 0.44~3.63 mU/L）[34]均未观察到LT4干预后甲状腺功能正常伴TPOAb阳性的女性流产率和活产率的改善。近期的T4LIFE研究也未发现LT4干预可以改善甲状腺功能正常、TPOAb阳性复发性流产女性的活产率[35]。因此，对于TPOAb阳性甲状腺功能正常、拟接受辅助生殖女性及有流产史的女性应用LT4治疗是否获益仍需进一步探究。也有学者认为，TAI患者甲状腺储备功能受损，ART前超促排卵可明显影响甲状腺功能，造成TSH升高，游离甲状腺素（free thyroxine, fT4）下降，且这种变化在TSH > 2.5 mU/L的女性中更明显，因此建议TPOAb阳性拟行ART治疗的患者在其促排卵前将血清TSH水平降至2.5 mU/L以下[36]。但ASRM指南[17]指出，实现TSH [15]和我国共识[16]均建议，精液参数正常男性无需因甲状腺功能异常而推迟ART治疗时机。综上，甲状腺功能异常及TAI可能影响生育能力，且可能对ART治疗结果造成负面影响。但针对亚临床甲减以及甲状腺功能正常的女性TAI患者，甲状腺疾病对其生殖能力的影响以及干预后是否获益仍存在争议，各国指南的推荐也不完全相同，未来仍需更多高质量的研究加以明确。
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来源：壹生
