摘要：JAK抑制剂是PMF治疗的基石，通过抑制JAK-STAT信号通路改善脾肿大、体质性症状及生活质量。随着研究的深入，新一代JAK抑制剂及联合治疗方案不断优化，以下为最新进展（截至2023年）：

JAK抑制剂是PMF治疗的基石，通过抑制JAK-STAT信号通路改善脾肿大、体质性症状及生活质量。随着研究的深入，新一代JAK抑制剂及联合治疗方案不断优化，以下为最新进展（截至2023年）：

一、已获批的JAK抑制剂

1. 鲁索替尼（Ruxolitinib）

- 作用机制：选择性抑制JAK1/JAK2，降低促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）。

- 适应症：中高危症状性PMF（一线治疗）。

- 最新进展：

- 长期生存数据：COMFORT-II研究10年随访显示，鲁索替尼组中位生存期5.3年（对照组2.3年）。

- 联合治疗：

- + Navitoclax（BCL-2/BCL-xL抑制剂）：II期试验（NCT03222609）显示，联合治疗脾脏体积缩小率（≥35%）达60%，贫血改善显著（2023 ASH报道）。

- + Pelabresib（BET抑制剂）：III期MANIFEST-2试验中，联合组脾脏应答率（≥35%缩小）达68%，优于单药（2023年中期数据）。

- 耐药管理：约30%患者出现耐药，机制与克隆演化（如ASXL1突变）或微环境重塑相关，换用菲卓替尼或联合表观遗传药物（如阿扎胞苷）可能有效。

2. 菲卓替尼（Fedratinib）

- 作用机制：高选择性JAK2抑制剂，对JAK2 V617F突变效果显著。

- 适应症：鲁索替尼不耐受或耐药患者的二线治疗。

- 最新进展：

- JAKARTA-2试验更新：二线治疗中，脾脏体积缩小≥35%的比例为31%，体质性症状改善率55%。

- 贫血优势：贫血发生率低于鲁索替尼（Ⅲ级贫血：24% vs. 42%），适合合并贫血患者。

- 真实世界数据：欧洲多中心研究（2023）显示，菲卓替尼对CALR突变患者疗效更优（脾脏应答率40%）。

3. 莫美洛替尼（Momelotinib）

- 作用机制：抑制JAK1/JAK2及激活素受体ACVR1，改善贫血（调节铁代谢）。

- 适应症：2023年FDA批准用于治疗贫血为主的PMF患者（无论是否接受过JAK抑制剂）。

- 关键研究：

- MOMENTUM试验：与达那唑对比，莫美洛替尼组输血依赖减少率59%，脾脏缩小≥35%达23%。

- 贫血机制：通过抑制ACVR1降低铁调素（Hepcidin），促进铁利用和红细胞生成。

- 优势：

- 显著改善贫血（血红蛋白升高≥1.5g/dL比例达50%）。

- 对血小板影响较小（适合血小板减少患者）。

二、新型JAK抑制剂研发进展

1. Pacritinib

- 特点：选择性抑制JAK2/IRAK1，对血小板减少患者安全。

- 适应症：2022年FDA批准用于血小板＜50×10/L的PMF患者。

- 最新数据：

- PERSIST-2试验：脾脏应答率18%，症状改善率38%，血小板计数稳定。

- 优势：不加重血小板减少，适合极低血小板患者。

2. Selinexor（XPO1抑制剂）

- 机制：阻断核输出蛋白XPO1，抑制JAK-STAT及促纤维化信号（如TGF-β）。

- 进展：II期试验（NCT04562389）中联合鲁索替尼，脾脏缩小率提升至45%，纤维化标志物（COL1A1）下降。

三、耐药机制与应对策略

1. 耐药原因

- 克隆演化：获得性突变（如ASXL1、TP53）或表观遗传异常。

- 微环境重塑：骨髓纤维化加剧，药物渗透性下降。

- 炎症逃逸：替代信号通路激活（如PI3K/AKT、MAPK）。

2. 解决方案

- 换用新一代JAK抑制剂：如菲卓替尼或莫美洛替尼。

- 联合靶向治疗：

- + BET抑制剂（Pelabresib）：协同抑制炎症和纤维化（NCT04603495）。

- + BCL-2/BCL-xL抑制剂（Navitoclax）：促进恶性克隆凋亡。

- 联合免疫治疗：

- + PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）：增强抗肿瘤免疫（早期试验显示部分患者症状缓解）。

四、特殊人群的JAK抑制剂选择

1、严重贫血：推荐药物-莫美洛替尼、Luspatercept；依据-改善铁代谢和红细胞生成。

2、血小板减少（＜50×10⁹/L：推荐药物-Pacritinib依据-不加重血小板减少，安全性高。

3、CALR突变：推荐药物-菲卓替尼、鲁索替尼；依据-对CALR突变患者脾脏缩小更显著。

4、高龄/合并症多：推荐药物-低剂量鲁索替尼（10mg BID）；依据-平衡疗效与感染、贫血风险。

五、未来方向

1. 精准分层治疗：

- 根据突变谱（如ASXL1、SRSF2）选择联合方案。

- IDH1/2突变患者使用IDH抑制剂（Ivosidenib）。

2. 基因编辑疗法：

- CRISPR-Cas9靶向修复JAK2 V617F突变（临床前阶段）。

3. 抗纤维化联合策略：

- JAK抑制剂 + PRM-151（抗纤维化蛋白）或AVID200（TGF-β陷阱）。

总结

JAK抑制剂仍是PMF治疗的支柱，新一代药物（莫美洛替尼、Pacritinib）及联合方案显著扩展了适应人群（贫血、血小板减少患者）。未来趋势聚焦于：

1. 克服耐药：通过靶向协同通路（BET、BCL-2）或免疫调节。

2. 个体化治疗：基于基因突变和临床表型选择最佳方案。

3. 治愈探索：异基因移植前使用JAK抑制剂桥接，或开发基因编辑技术。

来源：小璇医生养生之道