摘要：尽管JAK抑制剂是PMF的核心治疗药物，但近年来针对纤维化机制、表观遗传调控、免疫微环境的新型非JAK抑制剂疗法取得显著进展，以下为截至2023年的最新研究及临床应用（分领域阐述）：

尽管JAK抑制剂是PMF的核心治疗药物，但近年来针对纤维化机制、表观遗传调控、免疫微环境的新型非JAK抑制剂疗法取得显著进展，以下为截至2023年的最新研究及临床应用（分领域阐述）：

一、靶向促纤维化通路的药物

针对骨髓纤维化核心驱动因子（如TGF-β、BET蛋白）的药物：

1. Pelabresib（CPI-0610）——BET抑制剂

- 机制：抑制溴结构域和超末端结构域（BET）蛋白，阻断促纤维化基因（如TGF-β、IL-6）转录。

- 进展：

- MANIFEST-2 III期试验（2023年中期数据）：联合鲁索替尼 vs. 单药鲁索替尼，联合组脾脏体积缩小≥35%的比例达68%（单药组为40%），贫血改善率提高。

- 纤维化逆转潜力：部分患者骨髓纤维化分级（MF）降低，胶原沉积减少。

2. PRM-151（重组人乳铁蛋白）

- 机制：结合并中和TGF-β，抑制成纤维细胞活化和胶原生成。

- 临床数据：

- II期试验（NCT01981850）：单药或联合鲁索替尼治疗，30%患者骨髓纤维化程度减轻（MF分级降低≥1级）。

- 安全性：耐受性良好，无显著骨髓抑制。

3. AVID200（TGF-β陷阱蛋白）

- 机制：融合蛋白结合TGF-β1/3，阻断其信号传导。

- 进展：

- I期试验（NCT03834662）：初步显示可降低血清TGF-β水平，部分患者脾脏缩小，正在评估抗纤维化效果。

二、促凋亡与表观遗传调节剂

通过诱导恶性克隆凋亡或逆转表观遗传异常发挥作用：

1. Navitoclax（BCL-2/BCL-xL抑制剂）

- 机制：抑制抗凋亡蛋白BCL-2/BCL-xL，促进恶性细胞凋亡。

- 最新数据：

- II期试验（NCT03222609）：联合鲁索替尼治疗，脾脏体积缩小≥35%的比例达60%，贫血改善率显著高于单药组（2023 ASH报道）。

- 挑战：血小板减少（BCL-xL抑制所致），需剂量调整。

2. IDH1/2抑制剂（Ivosidenib/Enasidenib）

- 适应症：IDH1/2突变阳性PMF患者（占5-10%）。

- 作用：逆转异常代谢产物（2-HG）积累，改善造血分化。

- 进展：

- I/II期试验（NCT03471260）：IDH1突变患者中，30%达到血液学缓解，纤维化标志物（如COL1A1）下降。

3. LSD1抑制剂（Bomedemstat）

- 机制：抑制组蛋白去甲基化酶LSD1，阻断恶性克隆增殖。

- 试验数据：

- II期试验（NCT03136185）：单药治疗JAK抑制剂耐药患者，脾脏缩小率25%，体质性症状改善率40%。

三、免疫治疗与细胞治疗

通过激活免疫系统或靶向恶性克隆的细胞疗法：

1. PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）

- 机制：解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤活性。

- 进展：

- 联合鲁索替尼（NCT03065400）：早期试验显示，部分患者脾脏缩小和症状改善，但需警惕免疫相关不良反应（如肺炎）。

2. CD47单抗（Magrolimab）

- 机制：阻断“别吃我”信号，促进巨噬细胞吞噬恶性细胞。

- 试验：

- Ib期试验（NCT03248479）：联合阿扎胞苷治疗高危PMF，初步显示血液学缓解和纤维化减轻。

3. CAR-T细胞疗法

- 靶点：CD123（PMF干细胞表面高表达）。

- 进展：

- 临床前研究：CD123 CAR-T在小鼠模型中显著减少纤维化和白血病转化（2023年《Blood》报道）。

- 挑战：细胞因子释放综合征（CRS）和靶向毒性。

四、支持治疗与新型贫血管理

1. Luspatercept（激活素受体配体陷阱）

- 机制：调节红细胞成熟，改善无效造血。

- 适应症：输血依赖性贫血（2020年FDA批准用于MDS，PMF适应症拓展中）。

- BELIEVE试验扩展组（2023年更新）：PMF患者输血需求减少率30%，血红蛋白提升≥1.5g/dL比例达25%。

2. 铁调素调节剂（PTG-300）

- 机制：抑制铁调素（Hepcidin），促进铁利用。

- 进展：

- II期试验（NCT03891095）：降低铁调素水平，改善贫血，联合EPO效果更佳。

五、新型联合治疗策略

1、鲁索替尼 + Pelabresib ：机制-JAK抑制 + 表观遗传调控；临床试验进展- III期MANIFEST-2显示脾脏应答率提升至68%。

2、鲁索替尼 + Navitoclax：机制-JAK抑制 + 促凋亡；临床试验进展- II期试验显示协同效应，脾脏缩小率60%。

3、鲁索替尼 + PRM-151：机制-JAK抑制 + 抗纤维化；临床试验进展-II期显示纤维化分级改善，耐受性良好。

4、阿扎胞苷 + CD47单抗：机制-表观遗传调控 + 免疫激活；临床试验进展- Ib期试验中高危患者部分缓解。

六、未来方向与挑战

1. 精准分层治疗：

- 基于突变谱（如ASXL1、SRSF2、IDH1/2）选择靶向药物组合。

2. 抗纤维化联合方案：

- TGF-β抑制剂 + JAK抑制剂 + 抗凋亡药物（三联疗法）。

3. 基因编辑技术：

- CRISPR/Cas9修复驱动突变（如JAK2 V617F），尚处临床前研究阶段。

总结

非JAK抑制剂治疗为PMF提供了多样化选择，尤其适用于JAK抑制剂耐药、不耐受或需针对性改善纤维化的患者：

1. 靶向促纤维化通路（Pelabresib、PRM-151）可能逆转纤维化。

2. 表观遗传药物（IDH抑制剂、LSD1抑制剂）针对特定突变亚群。

3. 免疫治疗（PD-1抑制剂、CAR-T）探索治愈潜力。

来源：健康魅丽