摘要：CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）细胞疗法是一种革命性的免疫治疗手段，通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其特异性识别并杀伤肿瘤细胞。近年来，CAR-T在复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）中展现出显著疗效，尤其针对侵袭性B细胞淋巴瘤。以下是CAR-T

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）细胞疗法是一种革命性的免疫治疗手段，通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其特异性识别并杀伤肿瘤细胞。近年来，CAR-T在复发/难治性（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）中展现出显著疗效，尤其针对侵袭性B细胞淋巴瘤。以下是CAR-T治疗NHL的现状及关键进展：

一、CAR-T治疗的适应症

1. 获批适应症（以FDA/EMA为准）：

- 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：≥2线治疗失败的患者。

- 高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）：包括双重/三重打击淋巴瘤。

- 转化型滤泡性淋巴瘤（tFL）：转化为DLBCL的病例。

- 原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）：复发/难治患者。

- 套细胞淋巴瘤（MCL）：部分CAR-T产品（如Breyanzi）获批三线治疗。

2. 临床试验中的适应症：

- 滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等。

二、已获批的CAR-T产品

1、Yescarta（Axi-cel）：靶点-CD19 ； 适应症-R/R DLBCL、HGBL、PMBCL、tFL ； 关键疗效数据-ORR 72%，CR率51%，3年OS率47%

2、Kymriah（Tisa-cel）：靶点-CD19 ； 适应症-R/R DLBCL、HGBL； 关键疗效数据-ORR 52%，CR率40%，中位OS 25个月

3、Breyanzi（Liso-cel）：靶点-CD19 ； 适应症-R/R DLBCL、MCL（部分获批）； 关键疗效数据-ORR 73%，CR率53%，1年OS率58%

4、Tecartus（Brexucel）： 靶点-CD19 ； 适应症-R/R MCL；关键疗效数据-ORR 93%，CR率67%，中位PFS 25个月

三、CAR-T治疗流程

1. 患者筛选：

- 病理确诊为CD19阳性B细胞淋巴瘤。

- 体能状态可耐受治疗（ECOG ≤2）。

- 无严重器官功能障碍（心、肺、肝、肾）。

2. T细胞采集与制备：

- 单采血：分离患者外周血T细胞。

- 基因改造：通过病毒载体（如慢病毒）导入CAR基因（靶向CD19）。

- 体外扩增：培养2-4周，获得数亿至数十亿CAR-T细胞。

3. 预处理化疗（淋巴细胞清除）：

- 方案：氟达拉滨+环磷酰胺（增强CAR-T体内扩增）。

- 目的：清除免疫抑制细胞，为CAR-T腾出生存空间。

4. CAR-T细胞回输：

- 单次静脉输注（剂量根据产品调整，如Yescarta为2×10⁶ cells/kg）。

5. 监测与副作用管理：

- 细胞因子释放综合征（CRS）：托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）联合糖皮质激素。

- 免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）：抗癫痫药物、糖皮质激素、重症监护支持。

- 长期B细胞缺乏：定期输注丙种球蛋白（IVIG）预防感染。

四、疗效与生存数据

1. 总体缓解率：

- DLBCL：ORR 50-80%，CR率30-60%。

- MCL：ORR 85-93%，CR率60-70%。

- FL（临床试验）：ORR 70-80%，CR率50-60%。

2. 长期生存：

- DLBCL：3年总生存率（OS）约40-50%。

- MCL：中位无进展生存期（PFS）达25个月，显著优于传统化疗。

3. 持续缓解：

- 完全缓解（CR）患者中，约30-40%可长期无病生存（>5年）。

五、治疗挑战与应对

1. 耐药机制：

- 抗原逃逸：肿瘤细胞CD19表达下调或丢失→开发双靶点（CD19/CD22）CAR-T。

- 免疫抑制微环境：联合PD-1抑制剂或表观遗传药物（如HDACi）。

2. 毒性管理：

- CRS分级处理：

- 1-2级：对症支持；3-4级：托珠单抗+激素。

- 神经毒性（ICANS）：早期使用激素，必要时血浆置换。

3. 患者选择优化：

- 分子标志物：TP53突变、LDH水平、肿瘤负荷预测疗效。

- 体能状态：老年/虚弱患者需谨慎评估。

六、未来发展方向

1. 新型靶点探索：

- CD20、CD22、BCMA：扩大靶点覆盖，减少抗原逃逸。

- 双靶点CAR-T（如CD19/CD22）：提高疗效，临床试验中CR率可达70-80%。

2. 通用型CAR-T（UCAR-T）：

- 异体来源，无需个体化制备，缩短治疗等待时间（如CRISPR编辑的“现货”CAR-T）。

3. 联合疗法：

- CAR-T+PD-1抑制剂：增强T细胞持久性（如帕博利珠单抗）。

- CAR-T+表观遗传药物：解除肿瘤微环境抑制（如地西他滨）。

4. 实体瘤拓展：

- 探索CAR-T在T细胞淋巴瘤（如CD7靶向）、NK/T细胞淋巴瘤中的应用。

七、CAR-T治疗的经济与可及性

- 费用：全球范围约30-50万美元，国内价格约120-200万人民币（部分进入医保试点）。

- 临床试验：积极参与可降低费用，并接触前沿疗法（如双靶点CAR-T）。

#深度好文计划#总结

CAR-T细胞疗法为复发/难治性非霍奇金淋巴瘤提供了突破性治疗选择，显著改善了传统化疗无效患者的生存。尽管存在毒性管理和耐药挑战，但通过优化靶点设计、联合疗法及通用型技术，未来有望进一步扩大适应症并提高治愈率。患者治疗前需经多学科团队评估，权衡疗效与风险，同时关注临床试验机会以获取最新治疗进展。

来源：健康游世界