摘要：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性造血干细胞克隆性疾病，经典型PNH以溶血、血栓和并发症为主要表现，其发生与补体活化密切相关
PNH溶血是引发血栓形成的根本原因
血栓是PNH患者常见且严重的并发症，29%~44%的PNH患者至少发生过1次血栓事件，且血栓事件占PNH患者已知死亡原因的40%~67%，被视为预后不良的独立危险因素3。PNH溶血是血栓形成的根源所在。首先，PNH患者的慢性溶血状态导致红细胞持续裂解，并释放大量游离血红蛋白（一氧化氮[NO]消耗剂）和红细胞精氨酸酶（降解NO合成底物精氨酸），导致NO过度消耗4。NO耗竭会活化血小板，增加可溶性P-选择素的表达，而P-选择素又进一步激活补体系统，形成恶性循环，导致溶血加重。
此外，NO耗竭还会增加纤维蛋白分解产物及凝血抗凝血复合物的含量，促进纤维蛋白沉积和血栓形成5。其次，补体激活导致内皮细胞和血小板表面形成膜攻击复合物（MAC）。前者在受损时表达组织因子，进而激活凝血级联反应。同时，被MAC攻击的血小板表面的磷脂酰丝氨酸暴露，导致因子V聚集，随后产生凝血酶。此外，补体激活还可产生C5a，进而上调纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，PAI-1水平升高可导致纤溶活性降低。最后，纤维蛋白溶解系统的正常功能需要糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（GPI-AP），而PNH患者缺乏这些蛋白4。上述因素共同作用，加剧了血栓形成。
图1 PNH血栓形成机制
PNH溶血是引起肾功能损伤的根本原因
肾功能损伤是PNH患者除血栓事件外的又一大并发症。PNH急、慢性溶血可通过多种机制介导肾功能损伤，可表现为急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD），甚至出现肾功能衰竭。约14%~65％的PNH患者存在不同程度的肾功能不全，而肾功能不全可使PNH患者的死亡风险增高8倍6。
AKI通常与溶血发作的加重相关。随着溶血加剧，血浆中释放的游离血红蛋白增多，随后被肾小球过滤。过滤后的血红蛋白通过产生活性氧（ROS）介导对肾小管，尤其是近曲小管（PCT）的直接毒性损伤。同时，血红蛋白在远曲小管（DCT）的酸性环境下转化为高铁血红蛋白。高铁血红蛋白在DCT中沉淀，导致尿潴留、近曲小管中血红蛋白重吸收以及活性氧介导的损伤。此外，在大量溶血的情况下，缺血特征也会加重肾小管的损伤。这些机制均可能导致急性肾小管坏死，从而引发AKI4。
另一方面，PNH的慢性血管内溶血（IVH）可使肾小管上皮细胞反复暴露于血红蛋白中，引起肾小管，尤其是近曲小管含铁血黄素沉积，含铁血黄素可能导致间质纤维化，在CKD的发展中发挥重要作用4,6。此外，PNH复发性微血管血栓形成也可导致肾皮质缺血性坏死和髓质微梗死，介导肾小管萎缩和间质纤维化，导致肾功能受损图2 PNH肾功能损伤发生机制
PNH溶血是引发肺动脉高压的根本原因
1。血浆游离血红蛋白对血管内皮细胞具有促炎、增殖和促氧化作用。然而，当PNH患者发生溶血时，释放的大量游离血红蛋白会导致NO的消耗增加。同时，溶血或炎症会损伤血管内皮细胞，从而导致内皮细胞合成的NO也随之减少。此外，溶血还会释放精氨酸酶，导致合成NO的前体L-精氨酸的分解增加，进一步减少NO合成。这些因素共同导致NO的耗竭和生物利用度的下降。在机体内，NO具有重要的生理作用，如调节平滑肌功能、平衡血管的舒缩活动、维持器官血流量等7。因此，NO的耗竭会降低鸟苷酸环化酶的活性，使环磷酸鸟苷水平下降，进而破坏平滑肌细胞的调节功能，增加肺血管阻力，最后促使肺动脉高压形成8图3 肺动脉高压发生机制
伊普可泮全面强效控制血管内外溶血，遏制PNH并发症根源
溶血是PNH患者发生一系列并发症的根本原因，可导致多器官功能受损，危及患者生命。因此，全面强效控制血管内外溶血对PNH治疗至关重要。正因如此，《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》1推荐尽早使用补体抑制剂预防和治疗血栓、肾损伤等在内的PNH并发症，其中，伊普可泮选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环放大补体，从而全面强效控制血管外溶血（EVH）和IVH，解决溶血残留问题，成为PNH治疗的新标准。，伊普可泮治疗24周时，患者总体PNH（II型和III型）红细胞比例增加至87.1%并持续维持，提示伊普可泮可保护PNH红细胞免受补体攻击裂解，有效控制IVH。此外，C3d+II型和III型PNH红细胞的比例则降至1%以下并保持低水平，提示伊普可泮阻止PNH红细胞表面的C3沉积，有效避免EVH发生。PNH溶血标志物的变化进一步证实了伊普可泮可全面强效控制PNH溶血。伊普可泮治疗1周时，患者的绝对网织红细胞（ARC）计数迅速恢复正常水平；治疗2周时，患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平恢复正常。48周时，LDH和ARC仍维持在正常水平，提示伊普可泮快速、强效、持久控制PNH溶血10，从而有效预防和治疗溶血带来的临床症状及并发症问题。图4 伊普可泮治疗48周LDH水平变化
图5 伊普可泮治疗48周ARC水平变化
总结
近年来，随着研究的逐渐深入，临床对PNH有了更全面的认知。PNH持续性溶血被认为是导致血栓、肾功能损伤等严重并发症的主要原因。因此，在临床治疗中，全面强效控制血管内外溶血成为PNH治疗的根本策略。伊普可泮靶向B因子，选择性作用于补体旁路途径，阻断扩增环放大效应，全面强效控制血管内和血管外溶血，改善由溶血引发的一系列并发症，成为PNH治疗的新选择，并被《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》推荐为PNH一线治疗用药1，引领患者迈向更高治疗目标！专家简介
刘容容 教授
博士，主任医师，博士研究生导师
广西医科大学第一附属医院血液内科副主任兼血液党支部书记
中华医学血液学分会青年委员
中华医学血液学分会红细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
广西医学会血液学分会常务委员兼秘书
广西医学会血液学分会造血干细胞移植学组组长
广西干细胞临床研究专家委员会委员
美国德克萨斯大学访问学者，进行代谢组学研究
专注于红细胞疾病的治疗与基础研究
擅长于地中海贫血治疗的基础及临床研究
长期从事地中海贫血铁过载、造血干细胞移植及基因治疗等
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10.https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1062.
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来源：灵科超声波