摘要：脑胶质瘤作为中枢神经系统高发恶性肿瘤，因高侵袭性和免疫逃逸特性，临床治疗效果不佳，五年生存率不足 25%。自然杀伤细胞（NK 细胞）的免疫监视功能是抑制肿瘤的关键防线，其表面活化受体 NKG2D 通过识别肿瘤细胞表面配体（如 MICB、ULBP 家族）激活杀伤

出版日期：2023

发表刊物：《中国免疫学杂志》

论文作者：张正平，李坤正，巨虎，刘熹

脑胶质瘤作为中枢神经系统高发恶性肿瘤，因高侵袭性和免疫逃逸特性，临床治疗效果不佳，五年生存率不足 25%。自然杀伤细胞（NK 细胞）的免疫监视功能是抑制肿瘤的关键防线，其表面活化受体 NKG2D 通过识别肿瘤细胞表面配体（如 MICB、ULBP 家族）激活杀伤效应。然而，脑胶质瘤细胞常高表达抑制性配体 MICA、ULBP2/3，低表达激活性配体 MICB、ULBP1，导致 NK 细胞功能受限。桑黄多糖作为桑黄的主要活性成分，前期研究证实其具有免疫调节和抗肿瘤活性，但其是否通过调控 MICB/NKG2D 信号通路增强脑胶质瘤免疫监视尚不明确。青海大学附属医院团队通过体内实验，首次揭示桑黄多糖的潜在作用机制，为脑胶质瘤免疫治疗提供新靶点。

实验方法

一、动物模型与分组

模型建立：采用 GL261 细胞株颅内接种 C57BL/6 小鼠，成功构建脑胶质瘤模型（建模成功率 92%），HE 染色显示典型病理特征：细胞异型性显著、核分裂相增多、新生血管异常增生。

分组干预：设对照组、模型组、榄香烯组（100 mg/kg）及桑黄多糖低 / 中 / 高剂量组（50/100/200 mg/kg），灌胃干预 4 周，检测瘤重、抑瘤率、病理变化及免疫相关指标。

二、核心检测指标

肿瘤抑制效应：称重法计算抑瘤率，HE 染色观察细胞变性坏死程度；

NK 细胞浸润：CD57 抗体标记检测瘤组织 NK 细胞密度；

信号通路分子：RT-qPCR 和 Western blot 检测 MICA/MICB、ULBP1-3 的 mRNA 及蛋白表达；

NKG2D 活性：磁珠分选 NK 细胞，流式细胞术检测表面 NKG2D 受体活性。

实验结果

一、肿瘤生长抑制与病理改变

抑瘤效果显著：桑黄多糖各剂量组瘤重均低于模型组（P

促肿瘤细胞坏死：HE 染色显示，高剂量组瘤组织细胞密度显著降低，异型性细胞减少，坏死区域扩大，接近正常组织边界。

二、NK 细胞浸润与活性提升

浸润增加：桑黄多糖中 / 高剂量组 NK 细胞浸润量显著高于模型组，高剂量组达峰值，较模型组提升约 2 倍。

NKG2D 激活：流式检测显示，桑黄多糖组 NK 细胞表面 NKG2D 活性随剂量升高而增强，高剂量组活性（57.34%）接近对照组水平，显著高于模型组（36.89%）。

三、MICB/NKG2D 信号通路调控

配体表达逆转：模型组高表达抑制性配体 MICA、ULBP2/3，低表达激活性配体 MICB、ULBP1；桑黄多糖干预后，MICA、ULBP2/3 表达显著下调，MICB、ULBP1 表达上调，呈剂量依赖性。

蛋白水平协同：Western blot 结果与 mRNA 表达一致，证实桑黄多糖从转录和翻译层面双重调节信号通路分子。

实验机制

一、解除免疫抑制：抑制负性配体表达

脑胶质瘤细胞通过高表达 MICA、ULBP2/3 与 NK 细胞 NKG2D 结合，诱导受体内化降解，削弱杀伤功能。桑黄多糖抑制这些负性配体的表达，减少 NK 细胞功能耗竭，恢复其对肿瘤细胞的识别能力。

二、激活正向信号：上调激活性配体

MICB 和 ULBP1 作为 NKG2D 的功能性配体，其表达增加可增强 NK 细胞与肿瘤细胞的结合力，促进细胞毒性颗粒释放和细胞因子分泌（如 IFN-γ、TNF-α），直接杀伤肿瘤细胞并重塑免疫微环境。

三、增强受体活性：提升 NKG2D 表面丰度

桑黄多糖通过未知机制（可能涉及 JAK-STAT 或 MAPK 通路）抑制 NKG2D 内吞，维持其在 NK 细胞表面的高活性状态，持续激活下游杀伤信号，如穿孔素 - 颗粒酶通路和 Fas/FasL 凋亡通路。

结论

桑黄多糖通过靶向 MICB/NKG2D 信号通路，打破脑胶质瘤免疫逃逸僵局，为恶性肿瘤免疫治疗提供了天然药物与固有免疫结合的新范式。其剂量依赖性优势和多维度调节机制，彰显了传统药用真菌在现代肿瘤治疗中的独特价值。随着转化医学研究的深入，桑黄多糖有望成为脑胶质瘤综合治疗的重要组成部分，为改善患者预后带来新希望。

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来源：千济方