摘要：近日，剑桥大学医学研究委员会（CIMR）的研究团队在国际权威期刊《神经元》（Neuron）上发表了一项重要研究成果，系统揭示了帕金森病（PD）相关蛋白α-突触核蛋白（α-Syn）突变体A53T如何通过干扰细胞自噬机制，促进神经退行性病变的发生。

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近日，剑桥大学医学研究委员会（CIMR）的研究团队在国际权威期刊《神经元》（Neuron）上发表了一项重要研究成果，系统揭示了帕金森病（PD）相关蛋白α-突触核蛋白（α-Syn）突变体A53T如何通过干扰细胞自噬机制，促进神经退行性病变的发生。

这项研究不仅阐明了A53T α-Syn诱导病理的分子路径，还提出了一种潜在的干预策略——靶向抑制ATP柠檬酸裂解酶（ACLY），有望为帕金森病治疗提供新的方向。

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α-Syn是帕金森病中关键的致病蛋白，其基因SNCA的突变（如A53T）已被证实与家族性PD密切相关。研究人员发现，在人类神经元、类器官以及斑马鱼和小鼠模型中，A53T α-Syn的异常表达会显著激活一种关键代谢酶——ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）。

ACLY的主要功能是将柠檬酸转化为乙酰辅酶A，而这一过程在A53T突变存在时被明显增强。随之而来的是细胞质中乙酰辅酶A水平升高，这直接激活了p300乙酰转移酶，并促使其在细胞质中异常积累。

p300的过度活化进一步触发了mTORC1信号通路的异常激活，而mTORC1正是调控自噬的核心抑制因子之一。因此，这条由A53T α-Syn启动的代谢—信号轴最终导致了细胞自噬能力下降，阻碍了异常蛋白的清除。

研究指出，α-Syn本身正是自噬通路的一个底物。当自噬功能受到抑制时，α-Syn无法被有效降解，反而进一步堆积，形成恶性反馈循环。这种正反馈机制可能是许多神经退行性疾病在老年阶段才显现症状的重要原因之一。

年轻个体可能尚能依靠其他蛋白清除系统（如泛素-蛋白酶体途径）维持稳态，但随着年龄增长、自噬效率下降，这种代偿机制逐渐失效，最终导致病理蛋白聚集和神经元损伤。

针对这一机制，研究人员尝试使用ACLY抑制剂——羟基柠檬酸（hydroxycitrate, HC）进行干预。实验结果显示，HC能够有效恢复细胞内乙酰辅酶A的正常水平，抑制p300在细胞质中的异常激活，从而下调mTORC1活性并恢复自噬功能。

在多种模型中，包括人源iPSC诱导的中脑多巴胺能神经元、类器官、斑马鱼及小鼠模型中，HC处理均显著改善了α-Syn的异常聚集，降低了毒性蛋白负荷，并减轻了DNA损伤等病理特征。

这些结果表明，靶向ACLY可能是缓解α-Syn相关帕金森病的有效策略，也为开发基于代谢调控的新型治疗手段提供了理论依据。

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这项研究首次将α-Syn突变、代谢紊乱与自噬失衡三者串联成一条完整的病理通路，并提出了可行的干预靶点。它不仅深化了我们对帕金森病发病机制的理解，也为未来的药物研发和个性化治疗策略提供了明确的方向。

未来，围绕ACLY及其下游信号通路的调控研究，或将开启帕金森病及其他突触核蛋白病治疗的新篇章。

参考

Rubinsztein, David, et al. "Alpha-synuclein mutations mislocalise cytoplasmic p300 compromising autophagy, which is rescued by ACLY inhibition." (2025).

来源：香蕉说健康