摘要：在第三届糖尿病与代谢性疾病药物器械创新研发大会上，来自复旦大学附属中山医院的赵琳教授为我们带来了题为《Amylin类药物研究进展》的精彩报告，报告详细介绍了新型减重药物胰淀素（Amylin）类药物的作用机制、临床研究进展及其在代谢性疾病治疗中的潜在价值。
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审核专家：赵琳教授
在第三届糖尿病与代谢性疾病药物器械创新研发大会上，来自复旦大学附属中山医院的赵琳教授为我们带来了题为《Amylin类药物研究进展》的精彩报告，报告详细介绍了新型减重药物胰淀素（Amylin）类药物的作用机制、临床研究进展及其在代谢性疾病治疗中的潜在价值。
据世界卫生组织统计数据，肥胖的发病率在过去的几十年里正不断持续上升[1]。截至2024年，全球肥胖人口已突破10亿大关，预计到2035年，全球超重与肥胖人群总数将达到惊人的40亿，这也催生了市场对于降糖、减重创新疗法的迫切需求。其中，胰淀素类（Amylin）药物凭借其独特的作用机制，有望继胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）后，成为下一代席卷降糖减重百亿美元市场的新疗法。赵琳教授首先介绍道，胰淀素最早发现还要追溯到1987年的一次意外发现，新西兰奥克兰大学Garth Cooper教授团队在研究糖尿病患者的胰腺组织时，偶然注意到在其胰岛β细胞中存在一种能够形成淀粉样纤维沉积的多肽物质。根据这种特性，该物质被命名为“胰岛淀粉样多肽”（Islet Amyloid Polypeptide, IAPP）。后来，随着研究的深入，人们发现这种物质能够与胰岛素协同调节血糖，于是简称其为“Amylin”（胰淀素）。
本质上，Amylin（胰淀素）是一种由37个氨基酸组成的神经内分泌肽激素，它与胰岛素共同储存于胰腺β细胞中，并在进食后随胰岛素同步分泌入血发挥多重调节功能。比如，胰淀素能够抑制胰高血糖素，提高瘦素及胰岛素敏感性，改善餐后血糖；通过抑制食物奖赏系统，降低食欲与进食量；延缓胃排空，抑制胃酸分泌，延长饱腹感持续时间；增强能量消耗，调节脂肪代谢，促进体重减轻；刺激成骨细胞活性，增加骨钙素分泌，促进骨形成等。
这些生理功能的实现均由胰淀素受体（AMYRs）介导。AMYRs是由降钙素受体（CALCR/CTR）与受体活性修饰蛋白（RAMPs）组成的异源二聚体复合物[2]。根据结合的RAMP亚型不同（RAMP1-3），可形成三种受体亚型（AMY1-3），各具独特的信号转导特性，其中胰淀素对AMYR1和AMYR3受体的亲和力最高。赵琳教授指出，普兰林肽（Pramlintide）作为最早开发（2005年）、也是目前唯一获批可用的短效合成胰淀素类似物，虽能够通过模拟天然胰淀素的作用机制，参与调控食欲、减缓胃排空速度，提高胰岛素敏感性进而改善血糖控制[3]。但根据上市后的早期处方数据显示，由于普兰林肽的疗效有限以及恶心和低血糖等副作用，它的整体治疗依从性较差，约50%的处方患者仅在用药的前2个月内就停止治疗，目前在临床上未能进一步广泛使用。近年来，新型胰淀素类似物及其联合疗法的研发如火如荼。2024年，新型长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）和司美格鲁肽组合疗法（CagriSema）的3期临床试验宣布正式完成。
其中，Cagrilintide与天然人胰淀素存在84%同源性氨基酸，并且在经过氨基酸取代和酰化处理后得以去除原纤维化特性，从而具有较强的分子稳定性和较长的半衰期。在2期临床试验中，每周一次给药方案下的Cagrilintide呈现出良好的剂量依赖性的体重减轻作用，其效果介于6%至10.8%之间，不仅所有剂量组均高于安慰剂（3.0%），高剂量组与3.0mg利拉鲁肽9%的体重减轻效果相比也略胜一筹，且安全性与利拉鲁肽相当，主要不良反应为胃肠道反应（如恶心、食欲下降、早饱感、呕吐）。
在此基础上，组合疗法CagriSema则进一步将Cagrilintide和司美格鲁肽（Semaglutide，GLP-1RA）双重结合，皮下注射制剂进行治疗。由于二者受体在大脑中表达模式相似，预计可在大脑相同区域发挥作用[4]。根据其治疗2型糖尿病的2期临床结果显示，CagriSema组患者在32周内平均体重减轻可达15.6%，超半数患者体重减轻≥15%，降糖方面平均糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低2.18%，89%达到HbA1c目标，均优于司美格鲁肽单药治疗。此外，根据2024年12月公布的数据，在为期68周的3期临床试验（REDEFINE 1试验）中，CagriSema组患者减重效果同样表现良好——受试者组平均体重降低22.7%，远高于安慰剂组的2.3%，且有40.4%的CagriSema治疗患者体重减轻达到或超过25%，而安慰剂组仅为0.9%。在安全性上，CagriSema与Semaglutide总体不良事件（AE）及胃肠道AE发生率相当，但部分胃肠道不良事件发生率高于Semaglutide组。
从注射到口服，
不仅如此，新型Amylin类药物已不再局限于注射制剂。Amycretin是一款GLP-1受体和胰淀素受体的单分子双受体激动剂，其口服制剂采用的N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠（SNAC）技术可以很好地提高其吸收和生物利用度。一项包含16位患者的小型1期试验表明，患者在接受治疗12周口服Amycretin治疗后，其体重下降幅度达13.1%，相较之下安慰剂组患者仅下降1.1%。赵琳教授表示，Amycretin口服制剂展现的良好减重效果、安全性和耐受性，令其开发前景十分值得期待。
不难看出，从早期的短效药物到新型长效制剂，再到多靶点协同疗法，降糖、减重领域的药物研发呈现出明显的迭代升级趋势。相信随着CagriSema 3期数据的陆续披露和新型药物Amycretin皮下/口服制剂技术的不断突破，Amylin类药物将继续为代谢疾病的治疗带来新思路。
专家简介赵 琳
复旦大学附属中山医院内分泌科，副主任医师，医学博士
上海市医学会糖尿病专科分会委员
上海市医学会糖尿病专科分会代谢综合征学组副组长
上海市医学会骨质疏松专科分会青年委员
擅长代谢性疾病，垂体-肾上腺疾病的诊治
主要从事肥胖及相关代谢性疾病、肾上腺疾病的相关研究
作为项目负责人，承担包括国家自然科学基金面上项目，国家自然科学基金青年基金等多项基金
以第一作者或通讯作者在JAMA，Gastroenterology，Nature Communication, JCEM, Bone Research, Bone等国际学术杂志发表论文十余篇。
参考文献：[1]World Health Organization. (2024).Obesity and overweight[2]Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM, Keov P, Mariam Z, Deganutti G, Christopoulos G, Hick CA, Reedtz-Runge S, Glendorf T, Ballarín-González B, Raun K, Bayly-Jones C, Wootten D, Sexton PM. Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors. Nat Commun. 2025 Apr 10;16(1):3389. doi: 10.1038/s41467-025-58680-y. PMID: 40204768; PMCID: PMC11982234.[3]Kokkorakis M, Chakhtoura M, Rhayem C, Al Rifai J, Ghezzawi M, Valenzuela-Vallejo L, Mantzoros CS. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025 Jan;77(1):100002. doi: 10.1124/pharmrev.123.001045. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39952695.[4]Bailey CJ, Flatt PR, Conlon JM. Multifunctional incretin peptides in therapies for type 2 diabetes, obesity and associated co-morbidities. Peptides. 2025 May;187:171380. doi: 10.1016/j.peptides.2025.171380. Epub 2025 Mar 11. PMID: 40081498.
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来源：医学界内分泌频道
