阿得贝利单抗联合疗法治疗晚期胆管癌效果

摘要：晚期胆管癌作为一种高度恶性的肿瘤，长期以来面临着治疗手段有限、预后差的困境。近年来，随着免疫检查点抑制剂的不断发展，阿得贝利单抗作为一种国产PD-L1抑制剂，在晚期胆管癌的治疗中展现出令人鼓舞的临床价值。

胆管癌的临床特点和治疗困境，以及阿得贝利单抗的药理特性。

总结联合疗法在临床试验中的效果数据，包括不同联合方案的结果。

展示阿得贝利单抗联合疗法在真实世界中的应用效果。

药物的安全特性，常见不良反应及处理建议。

阿得贝利单抗的研究方向和在胆管癌治疗领域的意义。

晚期胆管癌作为一种高度恶性的肿瘤，长期以来面临着治疗手段有限、预后差的困境。近年来，随着免疫检查点抑制剂的不断发展，阿得贝利单抗作为一种国产PD-L1抑制剂，在晚期胆管癌的治疗中展现出令人鼓舞的临床价值。

从阿得贝利单抗的药理机制入手，通过分析最新临床研究数据、典型病例分享、安全性特征以及未来发展方向，全面评析阿得贝利单抗联合疗法在晚期胆管癌治疗中的应用现状和前景。

结合多项临床研究和真实世界病例，为读者提供关于这一治疗方案的详尽信息，帮助医疗专业人士和患者家属更好地理解这种创新治疗策略。

1 晚期胆管癌的治疗挑战与阿得贝利单抗的作用机制胆道恶性肿瘤（Biliary Tract Cancer, BTC）包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，是一组具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤。

由于其发病隐匿，早期症状不明显，约50-70%的患者在确诊时已处于晚期，失去了手术根治的机会。即便能够接受手术切除的患者，术后复发率也相当高，5年生存率不足20%。

如吉西他滨联合顺铂（GP方案），但效果有限，中位总生存期（OS）往往难以超过12个月。

近年来，随着免疫检查点抑制剂的出现，晚期胆管癌的治疗格局正在发生深刻变革。其中，阿得贝利单抗（Adebrelimab）作为我国自主研发的新型PD-L1抑制剂，通过独特的作用机制和良好的安全性特征，为晚期胆管癌患者带来了新的希望。

阿得贝利单抗是一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能够高特异性、高亲和力地结合程序性死亡配体-1（PD-L1），阻断PD-L1与程序性死亡-1（PD-1）和B7-1受体的相互作用，从而解除对T细胞活化的抑制，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力。

与进口PD-L1抑制剂选择IgG1型抗体不同，阿得贝利单抗选择了IgG4型抗体，并进行了Fc段234A/235A定点突变改造。

这一特性使其无补体依赖的细胞毒性效应（CDC），并降低了抗体依赖性细胞因子释放效应（ADCR），进一步消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性效应（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬效应（ADCP）。

这意味着阿得贝利单抗不会通过Fc段效应功能杀伤肿瘤微环境中表达PD-L1的免疫细胞（如树突状细胞、T细胞、巨噬细胞等），保持了肿瘤免疫微环境的完整性，使其抗体功能更加"纯净"，安全性更优。分子结构优化带来的另一个优势是阿得贝利单抗具有更稳定的抗体结构和更长的半衰期。

独特的结合表位使其结合角度更居中，更低的解离常数（Kd值）表明其具有更强的靶点亲和力，这些药理学特性为其在临床应用中实现持久且有效的免疫激活奠定了坚实基础。

胆管癌作为一种典型的"冷肿瘤"，通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）和较少的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这限制了免疫单药治疗的疗效。

而阿得贝利单抗与其他治疗手段（如抗血管生成药物、化疗或靶向治疗）的联合应用，可以有效地将"冷肿瘤"转变为"热肿瘤"，增强免疫细胞浸润和活化，从而提高治疗效果。

这一机制奠定了阿得贝利单抗联合疗法在晚期胆管癌治疗中的理论基础，也为临床实践提供了科学依据。2 阿得贝利单抗联合疗法的临床研究证据

随着免疫治疗时代的到来，

多项临床研究探索了阿得贝利单抗联合方案在晚期胆管癌治疗中的价值和潜力。

这些研究涵盖了不同治疗线数、不同联合策略，为我们提供了丰富的循证医学证据。

2024年ESMO Asia大会上公布的一项回顾性研究评估了

阿得贝利单抗与仑伐替尼联合GEMOX-HAIC（肝动脉输注化疗）方案治疗不可切除胆道癌（uBTC）的疗效和安全性。

该研究由中山大学附属第一医院开展，纳入了41例初次接受治疗的uBTC患者。所有患者都接受了至少两个疗程的HAIC治疗，并采用阿得贝利单抗联合仑伐替尼与GEMOX-HAIC的综合治疗方案。研究结果显示，该联合方案取得了46.3%的客观缓解率（ORR）和78.0%的疾病控制率（DCR），远优于传统化疗方案。在生存获益方面，受试者的中位无进展生存期（PFS）为6.1个月（95%CI 5.1-7.2），中位总生存期（OS）为12.0个月（95%CI 9.3-14.7）。进一步的生存分析显示，在第3、6、9和12个月时，受试者的生存率分别为89.9%、74.3%、66.0%和52.8%。这些数据表明，

该联合方案在初次接受治疗的uBTC患者中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且不良事件可控，可能适合作为该患者群体的新型一线治疗选择。

除了与HAIC的联合方案外，

一项由福建医科大学附属第一医院开展的研究报道了

使用"三联四药"方案（阿得贝利单抗联合吉西他滨、白蛋白紫杉醇及TKI药物）成功实现不可切除肝内胆管癌转化治疗的案例。

一名58岁男性患者，确诊为肝内胆管细胞癌（小胆管型），肿瘤最大径达6.9cm，临床分期为T2N1M0 ⅢB期，属于局部晚期，暂无根治性手术切除机会。在接受了6周期"免疫+靶向+化疗"治疗后，病灶明显缩小，成功实施了R0切除术。术后病理评估疗效达部分缓解（PR），截至2024年12月末次随访，PFS已超16个月，患者病情控制稳定，仍在持续随访中。这一案例证明，

阿得贝利单抗联合方案不仅可用于晚期姑息治疗，甚至可以为部分初始不可切除的患者创造手术机会，实现根治性治疗。对于术后辅助治疗，阿得贝利单抗也展现出重要价值。

济宁市第一人民医院分享了一例67岁胆管癌（T3N0M0 IIB期）患者病例，在行腹腔镜中转开腹胆管癌切除术+胆肠吻合术后未达到R0切除，随后采用阿得贝利单抗联合GP（吉西他滨+顺铂）方案治疗5个月，继续阿得贝利单抗单药维持治疗，最终达到完全缓解（CR）。随访一年余，未见明显肿瘤复发征象，提示肿瘤控制良好。这一病例为胆管癌术后辅助免疫治疗提供了宝贵经验，

也提示阿得贝利单抗可能在防止复发和延长生存方面发挥重要作用。阿得贝利单抗联合疗法在晚期胆管癌临床研究中的效果

研究类型联合方案病例数 ORR (%) DCR (%) 中位PFS(月) 中位OS(月)

回顾性研究阿得贝利单抗+仑伐替尼+HAIC 41 46.3 78.0 6.1 12.0

病例报告阿得贝利单抗+多纳非尼 1 - - 8.0 >12.0

病例报告阿得贝利单抗+安罗替尼 1 - - >16.0 -

病例报告阿得贝利单抗+GP方案 1 - - >12.0 -

值得注意的是，

目前正在开展的多项临床研究正在探索其与不同作用机制药物的组合，如与CTLA-4抑制剂SHR-8068、抗体药物偶联物（ADC）SHR-A1811等新型药物的联合方案。这些研究

为了更具体地展示阿得贝利单抗联合疗法在晚期胆管癌治疗中的实际效果，将分享两个来自临床实践的典型病例，这些

真实世界案例生动地反映了这种治疗策略如何改变患者的疾病进程和生活质量。

病例一是一位63岁男性患者，因"发现皮肤巩膜黄染1周"于2023年5月13日入院。患者初期未予重视，但随后体重减轻约5kg，经腹部CT检查提示肝总管壁增厚伴胆管扩张，占位不除外。实验室检查显示总胆红素（T-BIL）高达322μmol/L，CA199水平超过1200 mAU/mL。经多学科会诊（MDT），患者被诊断为肝占位性病变（胆管癌可能性大），伴有肝功能衰竭和胆道感染。患者首先接受了经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD）缓解胆道梗阻，并于2023年6月21日接受了腹部胆管空肠吻合术+肝胆管切除术+胆囊切除术+空肠空肠吻合术。术后病理证实为（胆管）低分化腺癌，侵及胆管壁全层，侵犯神经、紧邻胰腺。术后，患者家属拒绝使用化疗药物，因此于2023年7月13日开始

采用信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物的"双达方案"治疗。

2023年12月29日复查显示肿块较前有所缩小，但后续评估表明疾病出现进展。于是，治疗团队在2024年1月9日调整治疗方案，

经过4个周期治疗后，最近一次随访显示患者病情稳定，生存期约12个月，PFS达8个月，Child-Pugh评分5-7分；ECOG 0-1分。治疗期间，患者曾突发右下肢水肿、肺栓塞，经低分子肝素等抗凝治疗后好转，出院后使用艾多沙班抗凝。这一案例表明，

即使对于既往经过多线治疗的患者，阿得贝利单抗联合治疗方案仍然能够实现疾病稳定，带来临床获益。

病例二是一位58岁女性患者，2021年4月底前无明显诱因下发现皮肤及小便颜色发黄，伴乏力纳差。外院B超示右侧颈部淋巴结肿大，胆囊炎，胆囊结石，胆总管占位伴扩张可能。上腹部MRI+MRCP（2021年5月20日）显示肝门部胆管、肝右叶胆管内及肝S7段占位，考虑胆管MT伴肝内胆管扩张。CT（2021年5月24日）进一步确认肝门部及右叶胆管内占位，考虑MT，伴肝内胆管扩张、门静脉右支栓子形成。患者行肝穿刺活检同时行经皮肝穿刺胆管引流术（PTCD），左右胆管各留置一根引流管。2021年6月10日肝穿刺病理显示：（肝穿组织）腺癌，考虑胆管来源。确诊为胆管腺癌伴右肝转移（cT2bNxMx）。患者于2021年6月17日至2022年7月5日期间接受

2022年7月28日复查CT显示肝右后叶病灶缩小，但脾大伴多发小结节，较前似增多，转移不除外。2022年8月开始，患者接受奥沙利铂+卡培他滨化疗，但期间出现反复发热和腹胀不适，检查显示炎症指标高，大量腹腔积液，予邦达+安若泰抗感染治疗后热退，并行腹腔穿刺引流腹水。2022年10月24日予达攸同300mg腹腔灌注，后继续口服卡培他滨治疗。2023年2月17日复查CT显示疗效评价为疾病稳定（SD），但2023年6月19日复查显示疾病进展（PD）。与家属商议后，治疗团队决定调整治疗方案，于2023年6月20日开始予阿得贝利单抗1200mg免疫治疗，联合安罗替尼12mg po d1-14 q3w靶向治疗，并于2023年6月25日和2023年7月24日行肝动脉化疗栓塞术（TACE）2次。2024年1月11日复查CT显示疗效评价达部分缓解（PR），目前患者仍继续阿得贝利单抗联合安罗替尼治疗中，定期复查。这一案例特别值得关注的是，患者在经过多线治疗失败后，采用阿得贝利单抗联合安罗替尼的方案仍然取得了部分缓解的效果，充分证明了

这些真实世界病例共同印证了临床研究的结果，

表明阿得贝利单抗联合治疗方案在晚期胆管癌中具有确切的治疗效果和良好的耐受性。无论是作为一线治疗还是后线挽救治疗，无论是与靶向药物联合还是与局部治疗手段协同，阿得贝利单抗都展现出令人满意的临床活性，为晚期胆管癌患者提供了新的生存希望。4 阿得贝利单抗的安全性与管理免疫检查点抑制剂的应用始终伴随着对安全性的关注，阿得贝利单抗作为一种PD-L1抑制剂，其安全性特征相较于PD-1抑制剂和其他免疫检查点抑制剂具有独特优势，

这在多项临床研究和实际病例中得到印证。

作为一款采用IgG4抗体类型并进行Fc段234A/235A定点突变改造的PD-L1抑制剂，它不仅无补体依赖的细胞毒性效应（CDC），还降低了抗体依赖性细胞因子释放效应（ADCR），进一步消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性效应（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬效应（ADCP）。这意味着阿得贝利单抗不会通过Fc段效应功能杀伤肿瘤微环境中表达PD-L1的免疫细胞（如树突状细胞、T细胞、巨噬细胞等），保持了肿瘤免疫微环境的完整性，使其抗体功能更加"纯净"。这种特性理论上

应该带来更好的安全性，尤其是免疫相关性不良事件（irAEs）的发生率和严重程度可能会降低。

临床研究数据支持这一理论推测。在ESMO Asia 2024年会上公布的研究显示，

阿得贝利单抗与仑伐替尼联合GEMOX-HAIC方案治疗不可切除胆道癌的安全性良好，≥3级的严重不良事件（AE）发生率仅为38.5%，处于可控水平。患者对阿得贝利单抗联合治疗的耐受性良好，即使是在多线治疗后的患者中，也没有出现不可控制的不良反应。

免疫检查点抑制剂的常见不良反应，如免疫性肺炎、肝炎、结肠炎、内分泌异常等，仍然需要临床医生保持警惕。在上述病例中，也有患者出现了一些不良反应，如一位63岁男性患者在接受治疗期间曾突发右下肢水肿、肺栓塞，双下肢超声提示斑块，使用了低分子肝素等抗凝治疗，出院后使用艾多沙班抗凝。虽然这些事件与阿得贝利单抗的直接关系尚不明确，但也提示我们在临床使用中需要密切监测患者状况。

全面了解患者基本情况，包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能、自身抗体等，评估是否存在潜在自身免疫性疾病或免疫抑制状态。

定期监测各项指标，特别关注常见免疫相关性不良事件的相关症状和体征，如咳嗽、气短（肺炎）、腹泻（结肠炎）、疲劳（垂体炎）等。

建立多学科团队（MDT），包括肿瘤科、感染科、内分泌科、风湿免疫科等专家，共同管理免疫治疗相关不良反应。

指导患者及时报告新出现症状或原有症状加重，建立有效医患沟通机制。

根据患者情况调整剂量和治疗方案，必要时暂停或终止免疫治疗，并使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂处理不良反应。

值得一提的是，

如与抗血管生成药物、化疗、局部治疗（TACE、HAIC）等联合使用。这种联合策略不仅能够提高治疗效果，还能通过协同作用降低每种药物的所需剂量，从而进一步改善安全性谱。

虽然目前的数据令人鼓舞，但III期随机对照试验提供的证据等级更高，结果更具说服力。幸运的是，多项相关研究正在进行中，包括全球第一项探索阿得贝利单抗联合化疗用于胆道恶性肿瘤根治性切除术后辅助治疗的有效性和安全性的多中心、前瞻性、随机对照研究（MA-BTC-III-004/LIGHT 108）。

例如，恒瑞医药正在开展一项II期临床试验，评估ADC药物SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）联合阿得贝利单抗和SHR-8068（抗CTLA-4单抗）治疗HER2阳性局部晚期或转移性胆道癌的效果。

PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等标志物在胆管癌中的预测价值有限，需要发现更有效的预测指标，如特定基因突变特征、免疫微环境分型或循环肿瘤DNA等。

例如，安徽医科大学第一附属医院正在开展一项单臂、多中心、前瞻性研究（ChiCTR2400082793），探索阿得贝利单抗联合阿帕替尼和XELOX新辅助治疗可切除胆管癌的效果。

阿得贝利单抗联合疗法在晚期胆管癌治疗中表现出较高的客观缓解率和疾病控制率，能够显著延长患者无进展生存期和总生存期，甚至为部分初始不可切除的患者创造手术机会。