摘要：在过去的五年里，包括FDA在内的行业监管机构被迫密切关注亚硝胺的污染风险，这是一种食品和水中常见的有机化合物，但在高浓度时则可能具有致癌性。许多药物由于被发现含有大剂量亚硝胺导致庞大数目的产品召回，制药企业也可能因此陷入昂贵的诉讼中。

核心思考

● 在过去的五年里，许多药物由于被发现含有大剂量亚硝胺导致庞大数目的产品召回。

● 监管机构反应迅速，建立了清晰的风险评估流程。

● 药用弹性体密封件如采用清洁的配方，则可不必担心亚硝胺风险。

在过去的五年里，包括FDA在内的行业监管机构被迫密切关注亚硝胺的污染风险，这是一种食品和水中常见的有机化合物，但在高浓度时则可能具有致癌性。许多药物由于被发现含有大剂量亚硝胺导致庞大数目的产品召回，制药企业也可能因此陷入昂贵的诉讼中。

在本文中，我们将探讨自2018年以来为何出现亚硝胺污染问题、已确定污染原因、监管机构和制药行业如何应对，以及如何调整注射剂包装以最大程度地降低风险。

风险因素及召回

近年来，亚硝胺污染导致了许多起引人注目的药物召回，包括治疗高血压、胃灼热和糖尿病的畅销药物。事实上，摩根士丹利估计，在一起曾是历史上最畅销药物的OTC胃灼热药物召回中，诉讼赔偿可能会让药品上市许可持有人 (MAH)损失105亿至450亿美元。

总体而言，自2018年以来，已有超过 250 起与亚硝胺相关的药品发生召回，还伴随着数万起还未立案的诉讼。

Journal of Pharmaceutical Sciences 发表的一篇文章审查了12,000 种小分子药物的 API 和药物杂质，以确定它们在相关条件下形成亚硝胺的可能性。数据显示，40.4% 的分析后的API 和 29.6%的API杂质是潜在的亚硝胺前体，这意味着更多的召回可能会出现在名单上。

关于亚硝胺对健康造成的风险程度仍然存在争议。FDA 表示，如果人们长期接触高于可接受水平的某些亚硝胺，可能会增加患癌症的风险；然而对于每天服用等于或低于可接受摄入量限制的含N­二甲基亚硝胺（NDMA）药物即使连续70年，患癌风险预计也不会增加。

《药物化学杂志》在其对亚硝胺杂质引起的药品召回的批判性分析中指出，召回是严格药物警戒流程的正常组成部分，由于 N‑亚硝胺化合物具有遗传毒性和致癌潜力严重的安全问题，因此召回是合理的。

2020年9月，FDA 表明要确保对药品中亚硝胺的控制。当时，其数据库显示，由于 N‑亚硝胺超出可接受限度，已有1400多个产品批次被召回。

亚硝胺风险爆发：从何而来？

环境中常伴有亚硝胺，它们在空气中形成，因为它们是燃烧过程的副产物。与此同时，生化反应也会在水中形成微量的亚硝胺。它们通过亚硝酸盐的形式，与肉、⻥和其他产品中的亚硝基胺在较高温度下发生反应而进入食品中。

许多监管机构已经对食品和饮用水中的亚硝胺设定了安全阈值。而制药行业与亚硝胺相关的药品召回问题于2018年首次出现，源于对某些降血压药物的收益与风险平衡的常规测试。在测试过程中，FDA和EMA观察到亚硝胺含量高于现行可接受限度指南。

两家机构在常规测试中发现了相似的结果，一些制药企业也发现了，在用于治疗心衰和高血压的受体阻滞剂缬沙坦（一种血管紧张素 II）中发现亚硝胺水平超过了指南的每日摄入量，然后对所有沙坦类药物展开调查。随后，在一些糖尿病和胃灼热治疗药物中也发现了亚硝胺。

根据美国国立卫生研究院的数据，许多亚硝胺都是强致癌物。加州65号提案中列出了30 多种亚硝胺，该提案要求企业向该州居民发出关于大量接触该类化合物会导致癌症、出生缺陷或其他生殖损害的警告。

NDMA、NDEA、NMBA、 NMA和其他12种致癌性NMA被美国国立卫生研究院确定为危险因素，因为它们在动物研究中表现出常见的遗传毒性和致瘤活性。其结论是，长期使用亚硝胺污染的药物会增加患癌风险，并造成严重的公众健康问题。

如需了解FDA对于药品中 NDMA、NDEA、NMBA、NMPA、NIPEA 和NDIPA 的可接受摄入量的相关规定，可关注“德特威勒医药包装”公众号，回复“亚硝胺”获取完整白皮书。

监管机构的迅速反应

在某些些药品中发现亚硝胺后，监管机构对受污染的API和药物治疗中的杂质进行了详细分析，对所有相关产品进行彻底的风险评估，同时要确保向患者持续供应药品，这对监管机构和制药行业来说都是一项重大挑战。

“大多数医疗监管机构，特别是EMA和FDA，采取了非常迅速的行动，我想说，解决这个问题的方式堪称典范”，为预灌封注射器、卡式瓶和注射剂瓶设计和制造橡胶弹性密封件的德特威勒法规事务经理 Tabassam Sharif介绍说， “监管机构进行了许多研究，测试了各种产品，并为制药行业、医疗保健专业人员以及患者发布了许多指南。”

如需了解监管机构和相关药典对于亚硝胺的相关规定，可关注“德特威勒医药包装”公众号，回复“亚硝胺”获取完整白皮书。

已确定的亚硝胺来源

EMA在给MAH的建议中确定了亚硝胺形成和污染的主要原因，包括亚硝化剂的使用、受污染的原材料使用、回收材料的使用、交叉污染、原料药降解等多个原因。

如需了解EMA建议中确定的亚硝胺来源的具体清单，可关注“德特威勒医药包装”公众号，回复“亚硝胺”获取完整白皮书。

“亚硝胺可以通过多种途径引入药品或在药品中作为杂质产生，” Sharif指出。“包装也可能是潜在风险来源，容器密封系统，包装中的硝化纤维泡罩和药物的储存条件都是潜在来源。”

对于风险来源中的包装因素，由于残余胺杂质与内包材赋形剂中的亚硝化源发生反应，或药物制剂中的亚硝化源与包装中的胺发生反应，可以采取相对简单的步骤。

“橡胶和亚硝胺之间确实存在联系，可以追溯到很久以前，” 德特威勒材料开发经理Tine Hardeman说道。“在某些类型的橡胶中，会使用促进剂。如果您有特定类型的弹性体，例如聚异戊二烯，并且您想用硫对其进行固化，那么您通常需要添加促进剂，否则反应会太慢。”

“大多数促进剂最初时并不是那么安全，”她补充道。“它们不单本身带有一些安全问题，还有一个非常重要的缺点，即反应后会产生仲胺，这是潜在亚硝胺形成的来源。”

好消息是，这类亚硝胺风险主要与旧的橡胶配方有关。现在，大多数药用橡胶是卤化丁基橡胶而不是聚异戊二烯橡胶。卤化丁基橡胶的反应性更强，在固化过程中不需要促进剂。“如果不使用促进剂，就可以消除仲胺的来源，” Hardeman说。

结论

监管机构和制药公司持续监测污染风险并更好地了解亚硝胺的致癌特性。注射剂包装作为其中一种风险因素，可以相对简单地清除。德特威勒屡获殊荣的可持续发展工作正在帮助全球制药市场转变为更绿色、更环保的行业，已经设计了密封解决方案用于减少亚硝胺污染的可能性。数十年来，公司一直致力于生产用于内包材的无亚硝胺卤化丁基化合物。

“从弹性体密封组件来看，在大多数情况下我们已经处于安全的位置，因为制药应用中使用的橡胶主要由非常干净的橡胶组成，不需要使用促进剂，” Hardeman说， “当然有个别例外，例如一些非常老的配方。但使用我们的药用弹性体密封件，您不必担心亚硝胺风险。”

对于与药物长期接触的橡胶（例如注射剂瓶胶塞、预灌封注射器活塞和复合密封材料），卤化丁基橡胶已成为主要使用的材料。在与药物直接接触极少的医疗领域（例如注射辅助部件或针头护帽），聚异戊二烯化合物仍在使用，因为需要材料的额外弹性。虽然该应用领域的风险较低，向更清洁的化合物的过渡将会较慢，但制造企业也开始感受到转向不含亚硝胺化合物的压力。在这些情况下，德特威勒提倡采用其他方式进行固化的配方，不需使用会产生亚硝胺的促进剂。

本文节选自德特威勒发表的白皮书《未来注射剂包装的必然：消除亚硝胺风险》。如需阅读白皮书完整版，可关注“德特威勒医药包装”公众号，回复“亚硝胺”获取。

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