【“人民”前沿】类风湿关节炎新型诊断抗体及致病分子anti-CSP：栗占国、胡凡磊团队成果在Science Advances发表

摘要：近日，北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所栗占国、胡凡磊团队在Science Advances发表题为Large-scale multicenter study reveals anticitrullinated SR-A peptide antibod

近日，北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所栗占国、胡凡磊团队在 Science Advances 发表题为Large-scale multicenter study reveals anticitrullinated SR-A peptide antibody as a biomarker and exacerbator for rheumatoid arthritis的研究论文。

类风湿关节炎（RA）是临床最常见的高致残性自身免疫病之一，以自身免疫过度激活和进展性骨侵蚀为主要特征，全球有超过3000万的患者。目前，RA的诊断主要依赖于血清类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-CCP）的检测。然而，仍有约1/3的患者RF和anti-CCP均为阴性，缺乏生物标志物，临床诊断困难，导致延误治疗而出现残疾。因此，临床上亟需发现更多的RA生物标志物。

该研究报道了一项大样本多中心研究，涉及近2000例血清标本，包括1个检测队列和3个验证队列。研究发现，抗瓜氨酸化清道夫受体A多肽抗体（anti-citrullinated SR-A peptide antibody, anti-CSP）是RA新型诊断标志物，特别是在缺乏诊断标志物的血清阴性RA中具有诊断价值。此外，anti-CSP可以显著促进RA的发生发展，从而为RA的诊断和治疗提供了新的生物标志物和靶点。

本团队前期研究发现，RA患者血清中可溶性清道夫受体-A（SR-A）特异性升高，是潜在RA自身抗原及致病分子（Nature Communications11(1):1911, 2020）。在此基础上，本研究进一步解析了SR-A的瓜氨酸化B细胞自身抗原表位，并通过大样本多中心研究揭示，anti-CSP对RA诊断的敏感性为58.98%，特异性为93.96%。更为重要的是，其对缺乏诊断标志物的血清阴性RA的敏感性可达33.06%，对早期RA（≤24个月）的敏感性可达58.86%。这些结果显示，anti-CSP具有较好的临床诊断价值，尤其适用于血清阴性RA和早期RA的诊断。

通过大样本多中心研究，评估anti-CSP对RA的诊断价值。图中分别展示检测队列（A）、验证队列（B-D）、汇总四个队列（E）和血清阴性RA患者（F）中的结果。

进一步研究发现，RA患者anti-CSP展现了异常的糖基化修饰，包括11个差异糖型。与健康人总IgG及RA患者总IgG相比，RA患者anti-CSP抗体半乳糖基化修饰及平分型N糖链结构存在明显缺陷。

RA患者anti-CSP展现异常的糖基化修饰。亲和层析纯化RA患者anti-CSP，并进一步通过糖质谱进行糖基化修饰水平的检测。

体外类器官研究及体内小鼠实验进一步证实，RA患者anti-CSP可以显著促进软骨类器官分泌更多炎性细胞因子，加速实验性关节炎小鼠的发病，并加重实验性关节炎小鼠的症状，引起更严重的骨破坏及滑膜炎症。这些结果进一步显示，anti-CSP是RA发生发展的重要促进因素。

Anti-CSP可以显著加重实验性关节炎小鼠发病。胶原诱导性关节炎小鼠尾静脉注射RA患者anti-CSP，并进一步进行关节炎症状评估。

北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所谢阳博士为论文的第一作者，北京大学人民医院风湿免疫科/风湿免疫研究所胡凡磊教授、栗占国教授为论文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金重大研究计划、重大专项等的支持。

包头医学院第一附属医院风湿免疫科王永福主任和张伟博士，浙江大学第二附属医院风湿免疫科吴华香主任和杜燕副主任医师，新乡市中心医院东区内分泌风湿免疫科付冬冬主治医师，中科院生物物理所黄纯翠副研究员，北京大学人民医院骨关节科邢丹副主任医师和何子豪博士对本研究提供了重要的帮助与支持。

通讯作者简介

栗占国

主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院临床免疫中心主任，风湿免疫研究所所长，北京大学临床免疫中心主任，973首席科学家，国家杰出青年基金获得者和吴杨奖获得者。

中国医促会风湿免疫分会主任委员，中国免疫学会自身免疫分会主任委员，中华医学会风湿病学分会前主委，国际风湿病联盟（ILAR）及亚太风湿病联盟(APLAR)前主席，WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员，Rheumatology & Autoimmunity主编、《中华风湿病学杂志》总编，Clin Rheum、IJRD和《北京大学学报》(医学版)副主编，Lancet Rheum等杂志编委。在Nat Med及Science等发表SCI论文500余篇，爱思唯尔中国高被引学者。主编/译《类风湿关节炎》,《风湿免疫学高级教程》,《凯利风湿病学》等专著20余部。

胡凡磊

教授，研究员，博士生导师，北京大学人民医院风湿免疫研究所副所长、科研处副处长，国家级青年人才，北京市科技新星。

中国免疫学会自身免疫分会副秘书长，常委，中国免疫学会青年委员会委员，Endocr Metab Immune杂志专栏主编，Front Immunol、Exp Ther Med杂志编委。以通讯/第一作者在Nature Communications，Science Advances等发表SCI论文60余篇；承担国自然重大专项、国自然面上、北京市科技新星交叉学科合作课题等项目10余项；授权国家发明专利9项，并实现专利转化1项；作为主要完成人之一，获高校科技进步奖一等奖、北京医学科技奖一等奖、中国免疫学会青年学者奖等奖励。