摘要：雄激素是主要由男性的睾丸和肾上腺皮质分泌的一类类固醇激素，女性的卵巢和肾上腺皮质也会少量分泌，它对于男性和女性的生理功能都有重要的调控作用。雄激素中最主要的是睾酮及其代谢产物二氢睾酮（人体内已知的最强效雄激素），它们对于性器官的发育以及第二性征的形成具有决定性

学术经纬

2025年01月30日 10:04上海

雄激素是主要由男性的睾丸和肾上腺皮质分泌的一类类固醇激素，女性的卵巢和肾上腺皮质也会少量分泌，它对于男性和女性的生理功能都有重要的调控作用。雄激素中最主要的是睾酮及其代谢产物二氢睾酮（人体内已知的最强效雄激素），它们对于性器官的发育以及第二性征的形成具有决定性影响。同时，二氢睾酮还参与了多种代谢和发育过程，在机体能量代谢、免疫稳态维持、认知功能和肿瘤发生等生理和病理过程中发挥重要作用。

在医学领域，雄激素类药物有着广泛的应用，主要用于治疗由于雄激素缺乏引起的各种疾病，如男性性腺功能减退、延迟性发育、肌肉萎缩症等，以及作为某些类型贫血的辅助治疗。在运动医学领域，雄激素类药物由于其增肌效果，可以短时间内大幅提高肌力和体能。然而，雄激素的使用也伴随着显著的副作用，例如心血管疾病风险增加、前列腺增生、脱发甚至癌症，世界反兴奋剂组织也将多种雄激素列入禁用黑名单。因此，科学家们多年来一直致力于寻找更安全有效的雄激素替代途径。

雄激素主要通过与细胞内的雄激素受体（Androgen receptor, AR）结合，形成的激素-AR复合物转移到细胞核内，通过调控相关基因转录发挥作用。近年的研究发现，雄激素也能产生快速的非基因组效应，在短时间内调控肌肉收缩等功能，提示可能存在细胞膜受体介导的调控过程。但雄激素的膜受体是什么以及其如何通过膜受体发挥调控作用，一直是领域内的未解之谜。

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）作为目前已知最大的膜受体家族，包含超过800种受体，参与几乎所有的生理过程。其中，粘附类GPCR（aGPCR）是GPCR的一个特殊亚家族，能够通过与细胞外基质或相邻细胞的相互作用调节信号传递。近年来，科学家发现部分粘附类GPCR能够识别类固醇激素并调控重要的生理功能。这些研究结果提示，类固醇激素可能普遍存在细胞膜受体，与核受体共同调控生理和病理功能。那么作为类固醇激素中的明星分子，雄激素是否有可能通过结合并激活GPCR发挥调控作用呢？

2025年1月29日，山东大学基础医学院孙金鹏教授团队联合德国莱比锡大学Ines Liebscher教授团队，山东大学易凡教授团队、肖鹏教授团队和于晓教授团队，在《细胞》（Cell）在线发表研究论文，筛选鉴定了雄激素5α-二氢睾酮（5α-DHT）的膜受体GPR133/ADGRD1，阐明了其在骨骼肌中的调控作用及分子机制，并发展了特异性GPR133的小分子配体，为高效安全的雄激素替代药物开发提供了全新思路。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

研究团队首先测定了小鼠骨骼肌（趾长伸肌）中的5α-DHT水平，发现骨骼肌中5α-DHT水平显著高于血液水平，说明骨骼肌局部在活跃地生成5α-DHT。进一步研究发现，在阻断雄激素核受体后，5α-DHT仍然能够快速增强肌肉收缩力并诱导环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，提示其可能通过膜受体调控快速效应。

为了鉴定出5α-DHT的膜受体，研究团队对骨骼肌中的GPCR进行高通量筛选，发现GPR133对5α-DHT表现出强烈的响应。而在敲除GPR133后，小鼠对5α-DHT的快速肌肉增强效应显著减弱，表明GPR133是5α-DHT的内源膜受体，在雄激素介导的快速肌肉增强效应中扮演重要角色。

随后，研究团队解析了在5α-DHT作用下GPR133与Gs三聚体复合物的冷冻电镜结构，发现5α-DHT在GPR133中存在两种不同的结合模式，分别为高亲和力的“竖直模式”和低亲和力的“平行模式”。在竖直结合模式中，5α-DHT通过疏水作用和极性作用与受体形成稳定的相互作用。

▲5α-DHT与GPR133结合的两种模式（图片来源：参考资料[1]）

通过分析不同的aGPCR与相应类固醇激素配体的结合模式，研究团队在aGPCR中找到了分别识别类固醇疏水核心与极性基团的保守基序，揭示了aGPCR识别类固醇激素的普遍规律，也提示可能有更多的aGPCR是类固醇激素的内源性配体。

最后，研究团队进一步通过基于结构的计算机辅助设计以及化学合成，开发了一种选择性激动GPR133、同时不会激活雄激素核受体的高亲和力小分子化合物AP503，并且揭示了决定AP503高效力和选择性的特定残基。功能和机制研究表明，AP503与5α-DHT通过激活GPR133-Gs-cAMP-PKA信号轴，促进肌肉收缩相关蛋白的磷酸化，从而快速增强肌肉收缩力。

相比于会引起多种副作用的5α-DHT，AP503在雄性小鼠实验中，对前列腺组织等雄激素敏感性器官未表现出驱动前列腺癌等显著副作用，可以有效区分雄激素膜受体和核受体的调控作用。

▲5α-DHT和AP503激活GPR133的功能及机制研究（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，这项研究鉴定了雄激素5α-DHT的膜受体，阐明了5α-DHT通过激活其膜受体促进肌肉收缩的作用机制，同时揭示了粘附类受体识别类固醇激素的通用机制，通过发展特异性靶向雄激素膜受体的小分子，可以选择性调控肌肉活性而有效规避雄激素的副作用。该研究成果为肌肉萎缩症等疾病的治疗提供了全新靶点，为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据，同时也为抗衰老相关研究提供了新的思路。

山东大学基础医学院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室杨照教授，山东第一医科大学平玉奇教授，山东大学第二医院王明威博士后，山东大学基础医学院博士张超、周淑华、席乐桐和山东大学高等医学研究院副研究员朱孔凯为本文的共同第一作者；山东大学基础医学院/高等医学研究院/国家卫健委耳鼻喉科学重点实验室孙金鹏教授、德国莱比锡大学Ines Liebscher教授、山东大学基础医学院易凡教授、肖鹏教授和于晓教授为本论文共同通讯作者。

孙金鹏教授团队长期从事膜受体G蛋白偶联受体的相关研究。在黏附类受体相关研究方面，揭示了粘附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（Nature 2021, 589: 620-626；Nat Chem Biol 2022, 18(11):1196-1203；PNAS 2022, 119(15):e2117004119）；阐释了粘附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature 2022a, 604(7907):771-778; Nature 2022b, 604(7907):763-770）。

易凡教授团队一直致力于肾脏病的发病机制及干预策略研究，主持国家自然科学基金创新群体项目、杰出青年基金项目、重点项目、重大研究计划等多项研究，曾获国家科技进步二等奖。在本领域权威期刊Cell, Cell Metabolism, Nat Chem Biol, Circulation Research，JASN和 Kidney International等总共发表SCI论文120余篇，他引次数11479，H-index为49。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Z. Yang, Y.Q. Ping, M.W. Wang, C. Zhang, S.H. Zhou, Y.T. Xi, K.K. Zhu et al., Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.006

来源：营养和医学