摘要：对抗肿瘤免疫应答至关重要的STING通路，最近在奇点糕这儿出镜率可真不低，估计在围观癌细胞和免疫细胞围绕STING展开攻防的同时，不少读者也会想到同一件事：与其绕弯子从其它调控机制入手，是不是早该有药物可以直接激活STING通路了呢？还别说，从2018年起就有
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对抗肿瘤免疫应答至关重要的STING通路，最近在奇点糕这儿出镜率可真不低，估计在围观癌细胞和免疫细胞围绕STING展开攻防的同时，不少读者也会想到同一件事：与其绕弯子从其它调控机制入手，是不是早该有药物可以直接激活STING通路了呢？还别说，从2018年起就有STING激动剂报告初步人体临床研究结果，但后续却是各种花式扑街[1]。
为啥STING激动剂不能充分激活免疫应答，单药治疗起效或是帮免疫治疗破解耐药呢？今天，复旦大学附属华山医院刘杰、骆菲菲团队在Cancer Cell期刊发表的最新研究成果[2]，就揭示了这个难题中的一层重要调控机制：STING激动剂也会经STING-IRF3-I型干扰素（IFN-I）信号轴，激活并扩增肿瘤微环境中的PD-L1高表达单核细胞（下文称为PD-L1hi单核细胞），使它们通过细胞内源性PD-L1发挥促癌作用，阻碍STING激动剂起效！而且，PD-L1hi单核细胞通过细胞内源性PD-L1发挥的促癌作用，也不是靠现有PD-L1抑制剂去抑制细胞表面PD-L1能抵消的，这也能解释STING激动剂难以增敏免疫治疗，而解决问题的关键还是在源头：研究发现，激活Toll样受体2（TLR2）可改变STING激动剂对PD-L1hi单核细胞的影响路径，使NF-κB通路而非IRF3-IFN-I信号轴被激活，PD-L1hi单核细胞就可向PD-L1表达水平偏低的抑癌表型转化，增强抗肿瘤免疫应答。一图总结论文发现
华山医院团队本次研究的起点是敲除黑色素瘤细胞PD-L1表达（即敲除Cd274基因），来评估由PD-L1导致的免疫抑制，是不是导致STING激动剂治疗无效的重要原因，这也是基于STING激动剂理论上通过激活免疫应答来起效的机制；然而，是否敲除癌细胞Cd274，并不影响向瘤内直接注射STING激动剂的疗效，但对小鼠系统性敲除Cd274就不一样了。
换句话说，导致免疫抑制的并非癌细胞，而是肿瘤微环境中其它细胞的内源性PD-L1信号，“其它细胞”也就是本次研究的主角——PD-L1hi单核细胞，它们在原发灶及远端病灶中的数量均会在瘤内注射STING激动剂后猛增，且细胞内STING1转录水平与Cd274表达成正比，而PD-L1hi单核细胞的增多也同步对应瘤内CD8+T细胞的耗竭增加。TLR2“预激动”可改变STING激活对单核细胞的影响
也就是说，TLR2激动剂与STING激动剂联合使用，才能让STING激动剂跨过单核细胞激活导致的免疫抑制这个巨大障碍，真正调动起抗肿瘤免疫应答，这也得到了实验数据和人类癌症患者相关数据的证实。看来以后，PD-1/L1抑制剂等来的STING通路援军很可能是“搭档亮相”，同时激动STING和TLR2也会成为在研新药努力的方向吧参考文献：
[1]Kong X, Zuo H, Huang H D, et al. STING as an emerging therapeutic target for drug discovery: Perspectives from the global patent landscape[J]. Journal of Advanced Research, 2023, 44: 119-133.
[2]Song H, Chen L, Pan X, et al. Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy[J]. Cancer Cell, 2025, 43(3): 503-518.e10.
[3]Yum S, Li M, Fang Y, et al. TBK1 recruitment to STING activates both IRF3 and NF-κB that mediate immune defense against tumors and viral infections[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(14): e2100225118.
来源：奇点肿瘤探秘