摘要：尽管真菌在哺乳动物肠道中普遍存在，但人们对它们在宿主代谢功能和疾病中的作用知之甚少。这篇文章对中国各地人类粪便和环境真菌进行了大规模调查，发现了一种被称为镰刀菌（Fusarium foetens）的丝状真菌（ filamentous fungu），它与人类代谢
尽管真菌在哺乳动物肠道中普遍存在，但人们对它们在宿主代谢功能和疾病中的作用知之甚少。这篇文章对中国各地人类粪便和环境真菌进行了大规模调查，发现了一种被称为镰刀菌（Fusarium foetens）的丝状真菌（ filamentous fungu），它与人类代谢疾病-代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（ steatohepatiti）呈负相关。在小鼠身上进行的实验表明，该物种的培养分离物产生多种代谢产物，包括一种抑制哺乳动物神经酰胺合成酶的小萘醌分子（l naphthoquinone molecu）。代谢物和真菌的存在减少了神经酰胺（ceramide）的积累，减轻了脂肪肝疾病。
随着生活水平提升，营养摄入不均衡或能量摄入过多增加了各类代谢疾病的发生风险。除了我们熟知的肥胖、糖尿病，全球大约有25%的人群患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），其中包括脂肪肝，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等类型。相对来说，MASH造成的健康影响更为严重，可能为肝硬化、肝细胞癌的发生埋下重大隐患。
近些年来，越来越多的研究逐渐发现肠道菌群不仅只是寄生在肠道，而是能够通过产生一些特定代谢产物对肠道以外的器官产生影响。《自然-微生物学》的一项研究曾发现，吃肉过多会导致大肠杆菌等细菌代谢产生大量吲哚，从而对肠道粘膜、肾脏造成损伤。而在补充膳食纤维后，多形拟杆菌可以生产出单糖，并抑制大肠杆菌的吲哚产生过程。
过往研究大多关注的都是肠道细菌，但实际上占比很低的肠道真菌也对个体健康有着不小的影响。举例来说，肠道中的白色念珠菌与感染发生有关，而酵母菌Kazachstania pintolopesii则能够诱导对病原体的保护性免疫反应。
在今日的《科学》杂志中，北京大学基础医学院姜长涛教授，北京大学第三医院乔杰院士、庞艳莉研究员，温州医科大学附属第一医院郑明华教授以及北京大学基础医学院汪锴研究员团队合作，发现一种名为Fusarium foetens的镰刀菌可以在人类肠道中稳定生存，它能够安全地逆转MASH的疾病进展，改善脂肪肝、肝脏炎症等症状。这不仅为理解肠道真菌与宿主健康的相互作用提供了全新视角，也可能促进一类全新的MASH治疗策略诞生。
在新研究中，作者使用了一种名为FOCUS-G的新系统，它能够模拟肠道的低氧环境，从而帮助肠道分离出的真菌生长。借助FOCUS-G，研究从人类粪便样本中分离出了超过2100株真菌，其中F. foetens广泛存在于多来源的样本中，并能在低氧条件下稳定生长。
F. foetens在过去通常被认为是一种植物病原菌，会降低农作物的产量和品质。然而，研究者发现当它出现在人类肠道中时，并不会产生常见的真菌毒素，是一种无害的共生菌。同时肠道来源的F. foetens与环境中的菌株存在显著差异，表明它已进化出适应肠道环境的特殊机制。
▲研究发现一种肠道真菌或能帮助改善MASH的症状（图片来源：参考资料[1]）
研究发现，F. foetens能够产生一种名为FF-C1的次级代谢产物。这种代谢产物具有独特的化学结构，能够与肠道中的CerS6酶发生特异性结合，从而抑制其活性。CerS6酶在肠道上皮细胞中表达和分泌，并参与合成一种名为神经酰胺的脂质分子。神经酰胺在细胞信号传导、细胞凋亡以及炎症反应中扮演着重要角色，但其在肝脏中的异常积累却与MASH的发生和发展密切相关。因此从逻辑上来看，F. foetens分泌的代谢产物FF-C1经过一系列的途径最终减少了促进MASH发生的神经酰胺，降低了MASH的风险。
在小鼠中，作者尝试通过高脂饮食诱导出了类似MASH的症状。随后他们让部分小鼠补充了F. foetens，结果一段时间后小鼠肝脏中的炎症水平降低了，MASH的疾病进展得到了明显控制。相比之下，如果补充的是白色念珠菌，小鼠则无法获得这一好处。
除了直接补充真菌，通过口服方式让小鼠摄入FF-C1，同样能够显著改善小鼠的肝脏脂肪变性、炎症反应以及肝纤维化程度。这一发现表明，F. foetens及其代谢产物FF-C1在改善肝脏健康方面具有巨大的潜力。在未来，一种基于肠道真菌的治疗策略或能帮助到众多肝脏疾病患者，改善肝脏健康。
参考资料：
[1] A symbiotic filamentous gut fungus ameliorates MASH via a secondary metabolite– CerS6–ceramide axis. Science (2025). DOI: https://doi.org/10.1126/science.adp5540
来源：医学顾事
