摘要：通过追踪多巴胺分泌神经元与杏仁核中两种细胞之间的通路，科学家发现多巴胺不仅能发出危险信号，还能通过鼓励积极学习来平息恐惧，从而发挥关键作用。这一发现为应对焦虑和创伤后应激障碍开辟了一条新途径——不是通过抑制恐惧，而是通过积极地告诉大脑这是安全的。

麻省理工学院的科学家发现，多巴胺能激活杏仁核中的奖励神经元，帮助大脑“消除”恐惧。

麻省理工学院的研究人员发现了大脑“消除”恐惧的有效方法：通过多巴胺驱动的奖励信号。

通过追踪多巴胺分泌神经元与杏仁核中两种细胞之间的通路，科学家发现多巴胺不仅能发出危险信号，还能通过鼓励积极学习来平息恐惧，从而发挥关键作用。这一发现为应对焦虑和创伤后应激障碍开辟了一条新途径——不是通过抑制恐惧，而是通过积极地告诉大脑这是安全的。

当危险过去时，大脑会发出一种安全的信号——一种内部的“安全解除”信息，有助于消除恐惧。麻省理工学院神经科学家在小鼠身上进行的一项新研究表明，这种信号是由特定脑回路中多巴胺的释放触发的。这项研究揭示了一种有助于调节情绪平衡的关键机制。当这条由多巴胺驱动的通路正常运作时，它会促进平静；当它出现故障时，可能会导致持续的焦虑，甚至引发创伤后应激障碍（PTSD）。

“多巴胺对于启动恐惧消退至关重要，”这项新研究的共同作者米歇尔·皮格纳泰利·迪·斯皮纳佐拉（ Michele Pignatelli di Spinazzola ）说道，他与资深作者利根川进（ Susumu Tonegawa ）的实验室合作。利根川进是日本理化学研究所-麻省理工学院神经回路遗传学实验室的生物学和神经科学教授，也是皮考尔学习和记忆研究所的皮考尔教授，同时也是霍华德休斯医学研究所 (HHMI) 的研究员。

该研究图片的编辑版本展示了腹侧被盖区，其中多巴胺相关神经元以绿色突出显示，连接杏仁核后部的神经元（插图中放大）以红色突出显示。图片来源：Tonegawa 实验室/麻省理工学院皮考尔研究所

在 2020 年的一项研究中，利根川进实验室证明，恐惧的学习——以及去学习——依赖于大脑杏仁核（负责处理情绪的区域）中两组不同神经元之间的竞争。当小鼠学会将某个地方与危险联系起来（例如受到轻微的足部电击）时，前基底外侧杏仁核 (aBLA) 中表达 Rspo2 基因的神经元会储存恐惧记忆。但当小鼠后来了解到同一地点不再危险（即留在那里不再受到电击）时，后基底外侧杏仁核 (pBLA) 中另一组表达 Ppp1r1b 基因的神经元会编码恐惧消退记忆，从而覆盖最初的恐惧。

有趣的是，表达 Ppp1r1b 的神经元也与奖赏处理相关。这种双重作用有助于解释为什么当预期的威胁不再发生时，人们会感到轻松，甚至愉悦。

在这项新研究中，由前成员张翔宇（ Xiangyu Zhang ）和凯特琳·弗利克（ Katelyn Flick ）领导的实验室试图确定是什么促使这些杏仁核神经元编码这些记忆。该团队在《美国国家科学院院刊》上报告了一系列严谨的实验，结果表明，是腹侧被盖区（VTA）不同神经元群向不同杏仁核群发送的多巴胺导致了这些记忆的编码。

“我们的研究揭示了多巴胺帮助大脑忘却恐惧的精确机制，”张教授说道。他同时也是2020年这项研究的负责人，现任医疗投资公司 Orbimed 的高级研究员。“我们发现，多巴胺会激活与奖赏相关的特定杏仁核神经元，进而驱动恐惧消退。我们现在明白，忘却恐惧不仅仅是抑制恐惧——而是一个由大脑奖赏机制驱动的积极学习过程。这为理解和潜在治疗创伤后应激障碍（PTSD）等恐惧相关疾病开辟了新的途径。”

实验室怀疑腹侧被盖区（VTA）是信号来源的主要来源，因为该区域以编码令人惊奇的经历并通过多巴胺指示大脑从中学习而闻名。论文的第一组实验使用了多种方法追踪神经回路，以观察腹侧被盖区和杏仁核中的细胞是否以及如何连接。他们发现了一个清晰的模式：腹侧被盖区前部、左侧和右侧的多巴胺能神经元会攻击 Rspo2 神经元。Ppp1r1b 神经元则从腹侧被盖区中部和后部的神经元接收多巴胺能输入。Ppp1r1b 神经元上的连接密度高于 Rspo2 神经元。

回路追踪显示，编码恐惧及其消退的杏仁核神经元能够获取多巴胺，但这些神经元真的在乎多巴胺吗？研究小组发现，它们确实表达了这种神经调节剂的“D1”受体。与多巴胺连接程度相对应，Ppp1r1b 细胞比 Rspo2 神经元拥有更多的受体。

多巴胺的作用非常广泛，所以接下来的问题是，它在杏仁核中的活动是否与恐惧的编码和消退相关。研究小组利用一种追踪和可视化大脑活动的方法，观察了小鼠在为期三天的实验中杏仁核中的多巴胺变化。

第一天，它们被带到一个围栏，在那里它们的脚受到了三次轻微的电击。第二天，它们又回到围栏里待了 45 分钟，没有再受到任何电击。起初，老鼠们因为害怕而僵住了，但大约 15 分钟后就放松了下来。第三天，它们再次回到围栏，测试它们是否真的消除了第二天开始时表现出的恐惧。

多巴胺活动追踪显示，在第一天的电击过程中，Rspo2 神经元对多巴胺的反应更强烈，但在第二天的早些时候，当预期的电击没有到来，小鼠因恐惧而僵住的动作也放松下来时，Ppp1r1b 神经元表现出更强的多巴胺活动。更引人注目的是，学会最强烈地消除恐惧的小鼠，这些神经元也显示出最强的多巴胺信号。

最后几组实验试图证明多巴胺不仅存在并与恐惧编码和消退相关，而且实际上也是导致恐惧消退的原因。在其中一组实验中，他们采用了光遗传学技术，这项技术使科学家能够用不同颜色的光激活或抑制神经元。果然，当他们抑制腹侧脑室下部（pBLA）中腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能输入时，恐惧消退受到了抑制。而当他们激活腹侧脑室下部（aBLA）中腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能输入时，恐惧消退反而加速了。研究人员惊讶地发现，即使没有新的足部电击，他们也能恢复恐惧，从而抑制恐惧消退。

他们证实多巴胺在恐惧编码和消退中起因果作用的另一种方法是操纵杏仁核神经元的多巴胺受体。在 Ppp1r1b 神经元中，过表达多巴胺受体会损害恐惧回忆并促进恐惧消退，而敲低受体则会损害恐惧消退。同时，在 Rspo2 细胞中，敲低受体会减少冻结行为。

作者写道：“我们通过光遗传学抑制中脑腹侧被盖区（VTA）终端和针对特定细胞类型敲低这些神经元中的 D1 受体，证明了恐惧消退需要 pBLA Ppp1r1b 神经元中的 VTA 多巴胺能活动。”

科学家们在研究中谨慎地指出，虽然他们已经确定了恐惧消退学习的“教学信号”，但更广泛的恐惧消退现象发生在整个大脑中，而不仅仅是在这个单一的回路中。

但皮格纳泰利·迪·斯皮纳佐拉表示，当药物开发商和精神病学家致力于对抗焦虑和创伤后应激障碍时，该回路似乎是需要考虑的一个关键节点。

他说：“恐惧学习和恐惧消退为研究广泛性焦虑和创伤后应激障碍提供了一个强有力的框架。我们的研究探究了其中的潜在机制，为诸如pBLA和多巴胺能调节等转化方法提供了多个靶点。”

玛丽安娜·里佐（ Marianna Rizzo ）也是这项研究的合著者。这项研究得到了日本理化学研究所脑科学中心、霍华德·休斯医学研究所、自由团结基金会和皮考尔学习与记忆研究所的支持。

参考文献：“多巴胺通过激活奖励反应杏仁核神经元诱导恐惧消退”，作者：Xiangyu Zhang、Katelyn Flick、 Marianna Rizzo、Michele Pignatelli 和 Susumu Tonegawa，2025年4月28日，《美国国家科学院院刊》。DOI：10.1073/pnas.2501331122

来源：康嘉年華一点号