“我是一名普通的母亲，我的孩子得了一种罕见病，医生表示没有办法治愈。 我不知道将来会不会出现特效药，能治好我的孩子，但我相信，您和更多科学家的研究工作，将是我们这样的家庭未来的希望。 ” 过去一年多，中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员吴蓓丽经常收到来自病人和家属“问药”的电子邮件。来信者大多和疾病抗争多年，只要有一丝缓解病痛的希望，他们都愿意尝试。 吴蓓丽瞄准的突破口是G蛋白偶联受体（GPCR）。GPCR多达826种，是人体内最大的细胞膜表面受体家族。它们就像细胞之间的通信系统，负责将外界各种信号传递到细胞内部，从而调控身体各项生理功能。截至目前，已有药物中约33%通过作用于GPCR发挥疗效。 2010年，上海药物所成立药物靶标结构与功能中心，开展以GPCR为主的受体结构与功能研究及原创新药研发，一个GPCR团队随之组建。“GPCR在药物研发的各个历史阶段均扮演了重要角色，有很多相关科学问题亟待解决，这是我们有针对性组建一支建制化队伍进行集体攻关的原因。”上海药物所所长李佳表示。 如今，GPCR团队已拥有近十个课题组、百余名科研人员，形成了“靶标结构解析—功能确证—新药设计—新药研究”全链条科研体系，上海药物所也成为国际公认的“GPCR研究高地”。而把科研人员凝聚在一起的，是“为民、执着、融合、自强”的“新药精神”。摘要：“我是一名普通的母亲，我的孩子得了一种罕见病，医生表示没有办法治愈。 我不知道将来会不会出现特效药，能治好我的孩子，但我相信，您和更多科学家的研究工作，将是我们这样的家庭未来的希望。 ”
为民：
直面无药可医难题
近一个世纪以来，生物医药取得了革命性突破，过去很多不治之症如今都变成“小病”。然而，面对生命这一极其复杂的系统，诸多疾病依然缺乏有效的治疗手段，尤其是疾病谱占比不小的罕见病。 罕见病是对一类患病率极低、患者总数较少的疾病统称。GPCR家族参与调控几乎所有的生理过程，其异常与多种疾病的发生密切相关，其中不乏一些以往被忽视的罕见病。 为此，解析出相关GPCR蛋白的结构就成为研究人员的首要任务。“蛋白结构是现代药物学的基础，如果没有结构，做药物就等于盲人摸象。可以说，结构是新药研发的一盏明灯，照亮了药物设计的方向。”上海药物所研究员、药物靶标结构与功能中心主任徐华强说。执着：
让新药走出实验室
新药研发是典型的系统工程，具有多学科、高风险、高投入、周期长的特点，极大考验着科研人员的耐心与抗压能力。 蒿甲醚从1976年成为研发任务，到被列入世界卫生组织（WHO）的“基本药品目录”，持续了近20年；丹参多酚酸盐从临床前研究开始，历时13年才得以成功上市；盐酸安妥沙星从确立课题到上市历经十六载……上海药物所每款新药研发成功的背后，都有着无数失败与夭折铺垫的过往。 也正是在屡败屡战中，“药物所人”逐渐形成了克服一切障碍、永不放弃、认定方向便不为干扰所动的“执着”个性。 2010年，在美国斯克利普斯研究所开展博士后工作期间，吴蓓丽解析了艾滋病病毒（HIV）的两个“内应”之一 ——趋化因子受体CXCR4的三维结构。2013年，吴蓓丽进一步解析了HIV的另一个“内应”CCR5与抗艾滋病病毒药物马拉维诺的复合物结构。 本着让研究成果在实际应用中体现价值的初心，吴蓓丽同上海药物所研究员柳红、蒋华良等课题组合作，基于CCR5的结构开展新型药物设计和筛选。 化合物设计合成及临床前开发工作由柳红团队负责。马拉维诺是现有唯一的抗艾滋病上市药物，但团队在研究中发现，马拉维诺会抑制人体的代谢酶，可能会产生无法预料的毒性，因而无法成为鸡尾酒疗法的候选药物。为此，他们结合CCR5的结构特点，对目标化合物进行进一步优化和层层筛选，得到了类药性优于马拉维诺的候选药物塞拉维诺。 一旦药物进入临床试验，科学家就需要寻求企业合作，以承担动辄数千万元至数亿元的试验成本，提升后续效率并保障药物供应等。 然而，进一步转化时，挑战接踵而至。与一般认知相反，尽管艾滋病是全球都关注的传染性疾病，但由于药物的利润小以及一些特殊政策，国内几乎没有药企感兴趣。 不能让已经投入的巨额经费、精力和时间都打水漂儿！团队以国家需求为导向，以人民利益为重，果断坚持推进临床研究，四处筹措经费，在科技部和中国科学院的支持下，完成了塞拉维诺的临床I期试验。 “艾滋病患者承受的压力非常大，我经常收到患者来信，询问能否参与临床试验。”吴蓓丽说。 “我们会坚持做下去，目前也在尝试拓展能够让企业获益的塞拉维诺其他适应证，希望以此达成与企业的合作，推进塞拉维诺临床Ⅱ期研发。”柳红曾在采访中说。融合：
从靶标到新药
新药研发过程有一个形象的比喻——化学和药理“打乒乓球”。先通过化学发现和合成先导化合物以及药理进行模型筛选，将结果反馈给化学，再由化学修饰结构后交给药理评价，就像打乒乓球一样“你来我往”。在此过程中，安评、药代、质控、制剂等越来越多的技术平台和团队加入其中，呈螺旋上升之势。 “融合”是把“众多”转化为合力，把“不同”变成互补，同时善待挫折、宽容失败。上海药物所的科研团队呈现出“散是满天星，聚是一团火”的特点。一方面，每个课题组都有重点关注的研究领域；另一方面，不同课题组位于新药研发的不同环节，呈现出基础研究和应用研究有机衔接、大团队协作攻关的特色。 多年来，G PCR团队以受体结构和功能研究为突破点，课题组之间深度合作，陆续有多个分子进入候选新药研发阶段及临床研究。 CS0159口服片剂是代表性候选新药之一。CS0159是一种针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的胆汁酸受体FXR激动剂，由徐华强课题组与李佳课题组联合研发完成。值得一提的是，在CS0159研发过程中，上海药物所药物质量控制与固体化学研究中心、药物代谢研究中心、神经精神疾病研究中心等课题组也提供了大力支持。 “以往做药的逻辑是，确保药物在体内尽可能稳定，这样一天吃3次甚至吃1次就有疗效，且不容易忘记服药。但这种思路不符合胆汁酸代谢循环的规律，因此，尽管过去全球几十个实验室投入了大量人力、物力开展相关研发，但都以失败告终。”徐华强表示，“我们是从疾病本身出发，从其病理机制、药物靶标等入手，确保每一个步骤都符合科学规律。” 目前，CS0159正在中国和美国开展针对NASH的临床Ⅱ期试验。自强：
接力，做原创新药
早在20世纪70年代，以中国工程院院士池志强，中国科学院院士邹冈、金国章为代表的老一代“药物所人”，就开始了神经精神领域的药理功能和配体研究，并在国际上产生了广泛影响。 在21世纪前10年，结构生物学仍处于起步阶段，国内GPCR结构的研究几乎是空白。徐华强刚回国时，甚至有人直接问他：“为什么叫‘鸡’蛋白偶联受体，不叫‘鸭’蛋白偶联受体？” 在这样的背景下，上海药物所采用“引进与合作并举”的用人方式，徐华强、吴蓓丽以及赵强正是被“出新药”的目标吸引，成为GPCR团队的核心成员。来源：晚晚的星河日记一点号
