摘要：声明：本文内容均是根据权威医学资料结合个人观点撰写的原创内容，在今日头条全网首发72小时，文末已标注文献来源及截图，文章不含任何虚构情节和“艺术加工”，无任何虚构对话，本文不含任何低质创作，意在科普健康知识，请知悉。

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哈佛大学医学院携手波士顿布莱根妇女医院，于近期发布了一项有关440名肝坏死患者的临床随访研究。

研究跨度五年，涵盖急性肝坏死、亚急性肝功能衰竭以及慢性基础病诱发的终末期肝细胞崩解。

数据在分析时出现了高度重复的四种行为模式与体征共性，引起了肝病领域研究者的高度关注。

这类结论的价值，在于它指出了病变发生前很早就有迹可循，问题并非一夜之间爆发，而是在一些早期、可控的阶段被忽视，最终酿成系统性不可逆崩溃。

很多人以为肝坏死是一种突发状态，比如病毒攻击、药物中毒、剧烈饮酒，实际上大多数肝坏死是一个缓慢推进的过程。

从细胞水平看，它表现为肝细胞膜通透性破坏、线粒体能量失衡、氧化应激持续过高，最后肝细胞整体崩解。这不是一两天能完成的。

而研究发现，这440个案例中超过六成的患者，在出现肝酶急剧升高之前，早就出现了一些“非典型症状”，但因为表现零碎、分散，患者本人和基层医生都未引起重视。

研究团队在病例剖析中列出了一个最让人意外的共性——长期口苦、食欲时好时坏的人，占了72.9%。

这类症状看起来像消化系统问题，很多人用胃药、吃清淡饮食，结果短暂缓解又反复发作。

但在深入检查中发现，这类人群肝脏的门静脉压力轻度升高，导致胆汁排泄延迟，部分胆盐逆流进入胃和食道，形成苦味。

而肝细胞受损后分泌能力下降，胃肠道也跟着“节奏紊乱”，食欲起伏就是这种代谢节律混乱的外在表现。

美国肝病学会曾在一项队列中指出，门静脉压每升高5mmHg，食欲下降评分就提升了近28%，说明这个信号其实早就释放出来，但被当作普通肠胃炎处理掉了。

第二个出现频率极高的情况为睡眠质量严重下滑，入睡困难，早醒，且晨间疲劳感显著。一共284人出现这类问题，占比超过64%。

这部分和神经递质有关。肝脏不单单为代谢器官，亦是氨的清除中心。当肝功能下降，血氨开始缓慢升高。

虽然未达到肝性脑病的诊断标准，但已经足以干扰脑内谷氨酸-γ-氨基丁酸（GABA）通路，影响睡眠维持。

更深层的机制是肝脏代谢昼夜节律被破坏，褪黑素合成前体物质变少，激素节律紊乱就表现为“睡不踏实”。

这些人常说“怎么睡都像醒着”，医生多半当成焦虑或压力过大看，殊不知是肝脏递质合成链已经出问题。

还有一个表现更隐蔽，但重叠度高，是皮肤出油和暗沉加重、出现大片色素沉着或“皮屑样粗糙”。

许多患者最初会去皮肤科求诊，但检查结果既未发现真菌感染，也不符合湿疹的典型表现。

但肝脏病变导致雌激素灭活下降，使皮脂腺分泌被激活，加上胆红素代谢异常，皮肤色素沉积开始不均，这种症状其实反映的是肝内激素与色素代谢能力双重下降。

哈佛研究特别强调，这类患者在肝功能指标爆发前平均3-6个月就出现皮肤异常，但由于位置常在背部、脖子或大腿内侧，不容易被自己察觉，有时家属提过，也没当回事。

第四个共性也很不容易被人关联到肝脏，就是牙龈频繁肿胀、刷牙出血、口腔溃疡恢复极慢。

这440个患者中有232例出现过反复口腔炎症，口腔黏膜发红发痛、不愿吃热食，表面看像上火，其实是肝脏清除毒素能力下降后。

血液中炎症介质无法有效过滤，累积到黏膜系统。当肝脏产生凝血因子的能力下降时，口腔内会出现更多出血点，同时止血和愈合过程也会变得更慢。

研究人员发现，患者中维生素K水平普遍偏低，甚至在没有出血倾向的人中也检测到了凝血酶原时间延长。

这说明肝脏的合成功能在早期已有减弱迹象，但体检中未必体现出异常，口腔却早已先一步报警。

更值得注意的是，这四个表现都不是“肝区疼痛”，也不是“转氨酶升高”。

真正等到肝区胀痛、乏力、恶心、黄疸出现时，肝细胞坏死往往已经进入不可逆阶段。

哈佛报告中指出，一个典型的肝坏死进程，从微损伤到功能衰减平均跨度在6-18个月，而这期间大部分患者的ALT和AST维持在轻度升高或波动状态。

根本不足以引起警觉。医生依赖实验室数值，患者依赖症状对比，结果就导致这个病进展隐蔽，发现时往往太迟。

一些人把肝损看成酒精问题，但该研究中仅23%患者有明确长期饮酒史，其余都是非酒精性脂肪肝、慢性病毒感染、药物代谢障碍、自身免疫等隐性诱因。

尤其值得一提的是，长期高频使用保健品和代谢类辅助药的人群，在进展为肝损伤上的占比逐年上升。

部分患者使用辅酶Q10、褪黑素、减肥类植物制剂超剂量或混合使用，造成肝细胞线粒体过载损伤。

研究中有明确数据支持：34例患者在用某些植物成分提取物后ALT飙升至正常值上限的4倍，提示“天然不等于安全”，尤其肝病基础薄弱的人群更应谨慎。

还有一个发现是，很多患者在肝坏死发生前一段时间曾出现明显情绪低落、易怒、反应迟钝、记忆力下降。

这在以往临床中被归入心理类症状，但研究人员通过脑电监测和神经递质代谢分析发现，这类表现和肝性脑病的早期状态有类似变化。

只是程度轻、不成型，叫“亚临床肝脑功能障碍”。也就是说，大脑状态已经开始受到肝脏代谢紊乱影响，只是没到临床诊断标准。

这种状态往往持续数周到数月，被归因于压力、睡不好、年纪大，结果延误了真正的判断窗口。

那问题来了，为什么有些人在转氨酶正常、彩超无异常时，依然会突发肝细胞坏死？

原因可能在于肝细胞线粒体功能崩解，这类损伤早期不影响酶释放，也不造成结构变化，但能量代谢已经处于临界状态。

一旦遭遇高热、药物、酒精或强应激，细胞内抗氧化系统崩溃，短时间内爆发性死亡。标准检查常规指标跟不上进展速度。

更精准的筛查需通过线粒体膜电位监测、氧化应激标志物、谷胱甘肽水平等评估，但这些在常规体检中几乎不存在。

也就是说，传统体检看得见的是“后果”，但很多肝坏死，其实在机制上早就进入倒计时。

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[1]张雅婷,潘勇兵,张银川,等.应用小鼠肝坏死模型分析重组全人源抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体的体内中和活性[J].中国生物制品学杂志,2015,28(10):1048-1052.

来源：老王健康Talk