*仅供医学专业人士阅读参考摘要：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，参与DNA的单链修复过程。关于PARP抑制剂作用机制的研究显示，当DNA损伤出现时，PARP抑制剂通过使DNA修复酶失活，导致DNA单链断裂进展为双链断裂，触发同源重组修复（HRR）。而在同源重组修复缺陷
HRR突变mCRPC一线OS突破45个月！
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一种DNA修复酶，参与DNA的单链修复过程。关于PARP抑制剂作用机制的研究显示，当DNA损伤出现时，PARP抑制剂通过使DNA修复酶失活，导致DNA单链断裂进展为双链断裂，触发同源重组修复（HRR）。而在同源重组修复缺陷（HRD），即HRR基因突变的mCRPC患者中，DNA双链损伤无法得到修复。这种PARP抑制剂及HRD的协同作用而导致肿瘤细胞死亡的效应称为协同致死[1]。基于这一效应，PARP抑制剂对DNA损伤修复相关基因突变的ｍCRPC患者有显著的治疗疗效。随着对PARP抑制剂作用机制和基因突变状态全面而深入的研究，mCRPC的精准诊疗方案不断得到改良与补充，旨在给患者带来最佳生存获益和最轻不良反应。临床前证据表明雄激素受体（AR）和PARP之间的相互作用在很大程度上驱动了前列腺癌细胞的生长，为它们的共同抑制提供了理论基础。雄激素受体抑制与PARP活性上调和HRR基因表达下调相关，而抑制PARP可抑制雄激素受体转录活性，从而提高PARP抑制剂的效果。同时，PARP抑制剂也能扩大雄激素受体抑制剂（ARPI）的获益，PARP是AR转录机制的关键组分，能够促进AR募集到细胞核、增强AR活性，抑制PARP酶会间接抑制AR功能。因此，PARP抑制剂的基础上联合新型内分泌治疗药物可以起到“1+1＞2”的作用。
他拉唑帕利是具有双重机制的PARP抑制剂，一方面能够通过PARP抑制剂的“合成致死”效应发挥细胞杀伤作用。另一方面，他拉唑帕利还能够捕获PARP酶，在其与DNA结合形成复合物时，他拉唑帕利对其捕获能够增加复制叉的不稳定性并引起转录抑制，从而导致细胞死亡。在今年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）年会上，公布了TALAPRO-2研究最终总生存期（OS）结果，显示在HRR突变mCRPC患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组的中位OS超过45个月[2]，刷新了HRR突变mCRPC患者的OS记录。TALAPRO-2是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效和安全性。此前研究结果显示，所有患者（队列1，试验组402例，对照组403例)，以及HRR突变患者（队列2，试验组200例，对照组199例）的最终OS均有统计学意义和临床意义的改善，影像学无进展生存期(rPFS)的显著获益与既往报道一致。
刷新了OS的记录
他拉唑帕利联合恩扎卢胺的中位OS为45.1个月，是目前*HRR突变mCRPC患者中报道的最长中位OS相较安慰剂联合恩扎卢胺（31.1个月）显著延长14个月（HR=0.622；P=0.0005）
刷新PFS记录
他拉唑帕利联合恩扎卢胺的中位rPFS为30.7个月，是目前*HRR突变mCRPC患者中报道的最长中位rPFS相较安慰剂联合恩扎卢胺显著延长约18个月
安全性良好，未发现新的安全性信号
他拉唑帕利联合恩扎卢胺组中，43.4%的患者发生了3~4级贫血，3~4级贫血的中位发生时间为3.4个月（0.4~36.0个月）导致他拉唑帕利剂量减少的最常见不良反应为贫血（44.9%）、中性粒细胞减少症（15.7%）和血小板减少症（5.6%）在他拉唑帕利联合恩扎卢胺组，有13.1%（26/198）因不良反应而永久停药，其中，因贫血而永久停药的比例为4.5%（9例）；在安慰剂联合恩扎卢胺组，有9.5%（19/199）因不良反应而永久停药他拉唑帕利不良反应可控、可管理，且剂量可灵活调整
随着TALAPRO-2研究最终OS数据的公布，为PARP抑制剂在临床的应用提供了充分的循证医学证据，针对HRR突变人群的精准治疗策略也日趋成熟。更长的生存时间意味着长期用药，除了注重药物的有效性，还要保证药物的安全性和患者的生活质量。在TALAPRO-2研究中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺常见的不良反应主要包括血液学毒性、胃肠道反应和疲劳，且未出现新的安全性信号。其中，最常见的3-4级不良反应是贫血。需要注意的是，几乎一半的患者(49%)在基线时患有1-2级贫血，43.4%的患者在接受他拉唑帕利治疗后发展为3-4级贫血。贫血不良反应通常具有短暂性，中位发生时间为3.4个月。并且按照方案要求减少他拉唑帕利剂量后，仅有4.5%的患者因贫血而永久停药。这表明通过合理的剂量调整和积极的不良反应管理，能够有效控制他拉唑帕利的不良反应，确保患者在安全的前提下，尽可能从联合治疗中获得最大的生存获益。目前，他拉唑帕利在国内已获批使用，有0.25mg/1mg两种剂型可供选择，临床医生可根据患者具体情况灵活调整剂量或中断使用，进一步为优化治疗方案提供了便利条件。
TALAPRO-2研究成果推动前列腺癌精准治疗向前再迈一步TALAPRO-2研究证实了他拉唑帕利联合恩扎卢胺为HRR突变mCRPC一线治疗的患者带来了生存获益的突破。基于这一研究成果，他拉唑帕利联合恩扎卢胺已经于获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药品监督管理局（NMPA）的批准，用于HRR突变mCRPC患者的一线治疗。值得注意的是，他拉唑帕利是目前*中国唯一获益用于HRR突变mCRPC治疗的PARP抑制剂，不仅为前列腺癌治疗带来了新的希望，还推动了精准治疗和用药管理的进一步发展。
精准治疗，检测先行，临床上对于所有mCRPC患者都应进行HRR基因检测以提供临床精准用药指导。未来，期待更多生物标志物及新型治疗方案的涌现，拓展精准治疗获益人群，造福更多前列腺癌患者。
*截至文章发稿日
参考文献：
[1]Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017 Mar 17;355(6330):1152-1158.Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):424-33.
[2]Karim Fizazi, et al. Final overall survival (OS) with talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with homologous recombination repair (HRR)-deficient metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) in the phase 3 TALAPRO-2 trial.2025 ASCO GU.LBA141.
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