摘要：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种后天获得性罕见溶血性疾病，以血管内溶血、潜在的骨髓造血功能衰竭和血栓形成为主要临床特征，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命
BTH按发生机制分为药动学BTH和药效学BTH
BTH通常指PNH患者在接受补体抑制剂治疗症状缓解后，再次出现PNH症状（血红蛋白尿、腹痛或其他经典PNH症状），伴有乳酸脱氢酶（LDH）水平显著增加，以及血红蛋白（HGB）水平急剧下降等情况1。
按照发生机制不同，BTH可分为药动学（PK）和药效学（PD）BTH两种类型。PK-BTH通常是由于补体抑制剂的血药浓度低于有效浓度；PD-BTH通常是由于感染或炎症引发强烈的补体激活并突破补体抑制剂的阻断作用3。
血浆药物浓度不稳定可导致PK-BTH频繁发生
在无明显诱发因素的情况下，C5补体抑制剂由于其药代动力学特性，在前次给药后7~10天，由于血浆药物浓度持续降低，可能出现血药浓度不足的情况。由于C5补体抑制剂的血浆浓度不足，游离的C5被C5转化酶再次裂解，最终激活补体的末端通路，持续生成膜攻击复合物（MAC），从而引发PK-BTH4C3b介导高亲和力C5转化酶形成：在大量补体激活过程中，由于旁路途径扩增环放大效应，C3转化酶产生大量的C3b，进而形成“富含C3b”的C5转化酶，其对C5具有更高的亲和力。这些高亲和力的C5转化酶可能与C5补体抑制剂竞争游离C5，从而继续裂解C5，最终导致MAC的形成，进而引发红细胞继续被裂解，引发PD-BTH4。
C3b诱导C5构象变化：在大量补体激活过程中，由于旁路途径扩增环放大效应，C3转化酶产生大量的C3b，高浓度的C3b可能诱导C5发生构象变化，使其在不被裂解的情况下被激活，从而持续产生MAC，引发PD-BTH3。
C5构象变化使其在不被裂解的情况下被激活
抑制补体旁路途径是降低PD-BTH风险的重要策略
鉴于补体旁路途径在诱发PD-BTH中的关键作用，抑制补体旁路途径强烈激活补体成为降低PD-BTH风险的关键策略。伊普可泮作为靶向抑制补体旁路途径的补体B因子抑制剂，可选择性抑制补体旁路途径，阻断扩增环放大效应，有效抑制补体强烈激活，从而降低BTH风险。临床研究显示，伊普可泮的BTH发生率较低6,7。在24周核心治疗期内，未观察到患者发生临床BTH。在48周扩展期内，仅2例患者出现BTH，校正后年度临床BTH发生率仅为0.05。这2例患者均存在潜在的CAC，且在未停用伊普可泮的情况下，BTH症状自行消退（其中1例发生在APPOINT-PNH研究期间，另1例发生在研究结束后）。稳定的血浆药物浓度对减少PK-BTH至关重要
伊普可泮具有较稳定的药代动力学特征，每日2次口服可保持血药浓度稳定，从而有效减少频繁发生的PK-BTH。药代动力学研究显示8，伊普可泮药物暴露量随时间推移（于第1天、第29天及第169天评估）保持稳定，且患者间保持一致（第29天时平均血药峰浓度[Cmax]为3500 ng/mL，0-6小时药时曲线下面积[AUC0-6h]为15000h×ng/mL）。稳态下伊普可泮的终末半衰期约为20小时。伊普可泮药物暴露量随时间推移保持稳定
基于此，《阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）》9建议，对于发生BTH且目前正在使用C5补体抑制剂的患者，可转换为近端补体抑制剂（如伊普可泮）；或在提高C5补体抑制剂剂量仍无效时，转为使用近端补体抑制剂（如伊普可泮）。专家点评
深入理解BTH发生机制可为应对BTH提供有效指导。旁路途径强烈激活补体是引发PD-BTH的关键机制，抑制旁路途径激活成为管理PD-BTH的重要手段。血浆药物浓度不稳定可导致PK-BTH频繁发生，稳定的血浆药物浓度对减少PK-BTH至关重要。补体B因子抑制剂伊普可泮选择性地抑制补体旁路途径，阻断扩增环持续放大效应，有效降低PD-BTH发生风险。同时，伊普可泮具有良好的药代动力学特征，随时间推移可保持血浆药物浓度稳定，有效减少频繁发生的PK-BTH。PNH共识推荐伊普可泮可作为临床应对BTH的重要选择，成为改善PNH治疗预后的有效策略。
点评嘉宾
吴勇 教授
福建医科大学附属协和医院 医务部主任
福建省血液病研究所副所长 血液科行政副主任
主任医师、教授、博士生导师
中华医学会血液病学分会第十一届委员会实验诊断学组 委员
中华医学会内科学分会第十三届委员会 青年委员
中国中西医结合学会第九届血液学专业委员会 委员
中国医院协会病案专业委员会第七届委员会 常务委员
福建省医院协会病案管理分会第一届委员会 主任委员
福建省医院协会医务管理分会第二届委员会 副主任委员
福建省医院协会法治分会第一届委员会 副主任委员
分享嘉宾
苏蕊 教授
厦门大学附属第一医院血液科 博士
主任医师 硕士生导师 厦门市高层次人才
中国民族医药协会血液学分会 常务理事
中国研究型医院协会出血性疾病专委会 委员
噬血细胞综合征中国专家联盟福建省分中心 常委
福建省肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会 常务常员
福建省中西医结合学会血液学分会 委员
福建省中西医结合学会 出凝血学组副组长
福建省医学会血液学分会 出凝血学组委员
参考文献：
1.浙江省医学会血液病学分会,浙江省PNH工作组,佟红艳,许改香.补体抑制剂治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症浙江省专家共识(2025版)[J].浙江医学,2025,47(6):561-565570.
2.Brodsky RA, Peffault de Latour R, Rottinghaus ST, et al. Schrezenmeier H. Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2021 Jan 1;106(1):230-237.
3.Notaro R, Luzzatto L. Breakthrough Hemolysis in PNH with Proximal or Terminal Complement Inhibition. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):160-166.
4.Risitano AM, Peffault de Latour R. How we('ll) treat paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: diving into the future. Br J Haematol. 2022 Jan;196(2):288-303.
5.Risitano AM, Marotta S, Ricci P, et al. Anti-complement Treatment for Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Time for Proximal Complement Inhibition? A Position Paper From the SAAWP of the EBMT. Front Immunol. 2019 Jun 14;10:1157.
6.Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, et al. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008.
7.https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1062.
8.Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021 May;8(5):e344-e354.
9.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志,2024,45(02)：109-114.
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来源：灵科超声波